药品说明书是临床医师开立药物的主要依据。但药物临床试验周期长，药品说明书更新慢等问题使许多药品说明书中的使用适应证、用量及用法远远落于临床实际应用。同时，临床上许多药品说明书的用法及用量依据主要来自于以普通患者为主要研究对象的药物临床试验。在重症患者治疗时按照普通患者的用药方式进行治疗，常常难以保证疗效。因此，在重症患者诊治过程中，超说明书用药常常无法避免。近期，广东省药学会发布了《临床重症与药学超说明书用药专家共识》，旨在提供常用且有参考价值的药品超说明书使用循证医学证据。
共识指出，临床医师应该时刻评估重症患者的获益及风险，在遵循国家、地方政府及医院有关法规前提下，参考本专家共识的意见进行个体化治疗。需要强调的是，按照常规说明书可获得较好疗效时，应尽量避免超说明书用药。
1肾上腺素
肾上腺素（epinephrine）注射液，兼有α受体和β受体激动作用。α受体激动引起皮肤、粘膜、内脏血管收缩。β受体激动引起冠状血管扩张，骨骼肌、心肌兴奋，心率增快，支气管平滑肌、胃肠道平滑肌松弛。对血压的影响与剂量有关，常用剂量使收缩压上升而舒张压不升或略降，大剂量使收缩压、舒张压均升高。
（1）说明书摘要
适应证：用于因支气管痉挛所致严重呼吸困难，可迅速缓解药物等引起的过敏性休克，亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间。各种原因引起的心脏骤停进行心肺复苏的主要抢救用药。
用法：常用量为皮下注射，1次0.25～1 mg。抢救过敏性休克：皮下注射或肌注0.5～1 mg。抢救心脏骤停：以0.25～0.5 mg静脉（或心内）注射。治疗支气管哮喘：皮下注射0.25～0.5 mg，必要时每4 h可重复注射1次。与局麻药合用：加少量于局麻药中，在混合药液中，本品浓度为2～5 μg?mL-1，总量不超过0.3 mg。
（2）超说明书用药
?超适应证
感染性休克相关的低血压：经美国FDA批准的肾上腺素注射液药品说明书（2019年1月修订版）指出肾上腺素注射液可用于感染性休克相关的低血压。Annane等的随机对照试验结果显示去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺与肾上腺素单药治疗相比，28天死亡率和严重不良事件发生率无显著差异。2016年的感染性休克管理指南推荐肾上腺素为二线血管收缩药物（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级Category A）。
症状性心动过缓：2010年美国心脏协会（AHA）的心肺复苏指南推荐肾上腺素用于不适用阿托品或治疗无效的症状性心动过缓（通常心率＜50次/分钟），尤其是当心动过缓与低血压有关时（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅠ，证据等级Category A）。
?超用法
持续静脉输注：根据美国FDA批准的肾上腺素注射液药品说明书（2019年1月修订版）肾上腺素用于感染性休克相关的低血压时，以0.05～2 μg?kg-1?min-1的速率缓慢静脉输注，可每10～15 min以0.05～0.2 μg?kg-1?min-1逐渐加量，以达到满意的平均动脉压。2010年美国心脏协会（AHA）的心肺复苏指南推荐肾上腺素用于症状性心动过缓时，以2～10 μg? min-1的速率缓慢静脉输注，根据患者反应逐渐调整用量（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅠ，证据等级Category A）。
2重组人脑利钠肽
注射用重组人脑利钠肽（rhBNP），是一种采用DNA基因重组技术人工合成的脑利钠肽，具有与体内的BNP完全相同的氨基酸排序、空间结构及生物活性。
（1）说明书摘要
适应证：本品适用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭患者的静脉治疗。按NYHA分级大于Ⅱ级。
用法：1.5 μg?kg-1静脉冲击后，0.007 5 μg?kg-1?min-1连续静脉滴注。剂量范围：负荷剂量：1.5~2 μg?kg-1，维持剂量：0.007 5~0.01 μg?kg-1?min-1。
（2）超说明书用药适应证
急性心肌梗死
一项前瞻性、多中心、随机临床试验对比了rhBNP与对照剂对急性前壁或广泛前壁心肌梗死患者的治疗效果，20家医院421例入选，两组患者均在有效时间窗内接受了初次经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。rhBNP组在入院后尽早给予rhBNP（0.01 μg?kg-1?min-1，48~72 h连续）。
结果表明，PCI术后早期静脉注射rhBNP可显著降低急性前壁心肌梗死患者血清cTnT和NT-proBNP浓度，升高左室舒张末期容积（LVEDd）、每搏量（SV）和左室射血分数（LVEF），降低主要心血管事件（包括心源性死亡）的发生率（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级Category A）。
心脏外科围手术期
一项对心脏围手术期间与rhBNP相关用药随机对照试验的荟萃分析结果显示：12项RCT，727例患者，围手术期给予rhBNP能降低术后并发症的发生率，缩短重症监护病房住院时间，缩短住院时间，提高血清肌酐清除水平，增加24 h尿量，但对术后死亡率无影响。心脏手术围术期应用rhBNP安全有效，可改善患者预后（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category A）。
3达托霉素
达托霉素（daptomycin）是一种由13个氨基酸及一个癸酰基侧链组成的环状脂肽类抗生素，可以从玫瑰孢链球菌发酵衍生取得。
（1）说明书摘要
适应证：①复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）：治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌株）、化脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌（仅用于万古霉素敏感菌株）导致的cSSSI。②甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）血流感染，以及伴发右心内膜炎（RIE）。
用法：①静脉注射，持续时间为2 min；②静脉滴注，持续时间为30 min。剂量：cSSSI，4 mg?kg-1，qd，静脉滴注，共7~14 d。MSSA和MRSA血流感染，以及伴发右心内膜炎：6 mg?kg-1，qd，静脉滴注，疗程为2~6周。肾功能损害患者用药需根据肌酐清除率及透析调整。
（2）超说明书用药
?超适应证
①耐万古霉素肠球菌的血流感染（VRE-BSI）：2015年一项大样本回顾性队列研究显示，达托霉素治疗组（平均治疗剂量为5.93 mg?kg-1）在治疗VRE-BSI的临床结果（菌血症持续时间、微生物清除率、7天和30天死亡率）优于利奈唑胺治疗组（600 mg，bid）。另一项大样本回顾性队列研究结果显示，对于起始使用利奈唑胺治疗VRE感染性心内膜炎的患者，改用达托霉素治疗的患者30天、60天死亡率明显低于继续使用利奈唑胺治疗的患者（分别为17.2% vs 30.9%、31.3% vs 47.4%）（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category B）。
②骨关节感染（骨髓炎、化脓性关节炎、人工材料相关性的骨关节感染）：一项来自美国及欧洲两个大型研究的荟萃分析显示，使用达托霉素（4~6 mg?kg-1?d-1）治疗伴或不伴有人工材料植入的骨髓炎时，其临床治疗成功率为77.7%。2019年另一项荟萃分析显示，不同剂量的达托霉素（4~10 mg?kg-1?d-1）在治疗伴或不伴有人工材料植入的骨关节感染时，其临床治疗成功率在67%~74%（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category B）。
③左心感染性心内膜炎（LIE）：尽管达托霉素尚未被FDA批准用于治疗左心心内膜炎，目前已有多个研究指出了达托霉素在治疗左心感染性心内膜炎的有效性。一项多中心大样本回顾性队列研究显示达托霉素在治疗RIE和LIE时的临床成功率分别为88.6%（132/149）和76.6%（317/414）（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category B）。
?超用法
超剂量：8~10 mg?kg-1?d-1。高剂量达托霉素可增强抗菌，并减少耐药风险，特别是针对感染较重的病人。对于MRSA引起的感染性心内膜炎和菌血症患者，部分专家推荐达托霉素剂量增加至8~10 mg?kg-1?d-1（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category B）。
4乌司他丁
注射用乌司他丁（Ulinasatin for Injection）主要成分为乌司他丁，为新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，属蛋白酶抑制剂。通过抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性用于胰腺炎的治疗；通过稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放和抑制心肌抑制因子的产生用于急性循环衰竭的抢救治疗。
（1）说明书摘要
适应证：①急性胰腺炎；②慢性复发性胰腺炎的急性恶化期；③急性循环衰竭的抢救用药。
用法：①急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎，10万U tid，静滴1~2 h。②急性循环衰竭，10万U tid，静滴1~2 h，或每次10万U溶于5~10 mL氯化钠注射液中，缓慢静脉推注，可根据年龄、症状适当增减。
（2）超说明书
?超适应证
急性呼吸窘迫综合征：发表在《World J Crit Care Med》的一项荟萃分析，共纳入29项随机对照研究，共1 726名ARDS患者。结果显示，其中的26项研究共1 552名患者中，乌司他丁组能显著提高氧合指数，标准化均数差（SMD）=18.5，95%CI：1.42~2.29；其中的18项研究共987名患者资料组，乌司他丁组能降低ICU死亡率（RR = 0.48，95%CI：0.38~0.59）；其中的6项研究364名患者中，乌司他丁组能缩短ICU住院时间 （SMD = -0.97，95%CI：-1.20~-0.75）（有效性等级Class I，推荐等级ClassⅡa，证据等级Category B）。
?超用法
超剂量：乌司他丁20万U tid，连续3 d，然后10万U tid，连续4 d。Zhang Ying等发表在《The Journal of Infectious Diseases》上的前瞻性随机对照研究显示乌司他丁（20万U tid，连续3 d，然后乌司他丁10万U tid，连续4 d）联合胸腺法新可调节促炎性介质与抗炎细胞因子，降低耐碳青霉烯菌感染的脓毒症患者休克发生率，改善生存率（有效性等级ClassⅡb，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category B）。
超说明书用药又称“药品说明书外用法”、“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。
本专家共识根据目前循证医学证据，对临床常用重症治疗的常用药物的超说明书用法进行部分总结。本共识收录药品标准参考《2019广东省药学会超说明书用药目录》的收录标准，满足以下条件之一：（1）美国、欧洲、日本说明书收录；（2）《中国药典临床用药须知》、《临床诊疗指南》（中华医学会著，人民卫生出版社出版）收录；（3）国际主流指南或共识收录；（4）Micromedex?有效性、推荐等级在Ⅱb、证据等级B级或以上；（5）本专业SCI的Ⅰ区期刊发表的RCT研究。由于Micromedex?对临床重症一些常见的超说明书用药没有进行评价，本共识参照Micromedex?的 Thomson 分级系统标准，由本共识起草专家组对收录药物从有效性等级、推荐等级及证据等级三方面进行评价（Micromedex? 的Thomson 分级系统详见附录1）。
附录1 Micromedex 的 Thomson 分级系统
有效性等级
推荐等级
证据等级
