RNAi在慢性乙肝新药开发方向是很好靶点，那么，全球基于RNAi新药研发的研究药物有哪几种呢？基于RNAi治疗慢性乙肝病毒感染的临床研究中，siRNAs的应用已达到临床评估的多种疾病，自然也包括慢性乙肝病毒感染。
乙肝在研新药RNAi汇总，2种试验被中止，1种靶向所有转录物
比如，美国箭头制药公司Arrowhead Pharmaceuticals在临床前研究中开发的GalNAc结合siRNA已在HBV治疗的临床试验中进行了测试。这种研究药物名称是ARC-520，在健康志愿者中发现ARC-520 siRNA耐受性良好，无严重不良事件（临床试验编号：NCT01872065）。在第2期临床试验（NCT02065336）中，ARC-520在慢性乙肝患者中也表现出良好耐受性和活性，其中：
可导致治疗初期的e抗原阳性患者的乙肝表面抗原显著降低，但在e抗原阴性患者或之前接受过长期核苷类似物治疗的患者中未见到上述结果。Arrowhead研究人员将这一观察结果，在黑猩猩身上进行了进一步研究，并将其归因于HBV基因组整合拷贝中显著的乙肝表面抗原表达，其中许多缺乏ARC-520靶位点，而ARC-520靶位点通常在整合后被删除。
在随后的第2期临床试验（NCT02604199，NCT02604212）中，ARC-520在e抗原阳性和阴性的核苷类似物治疗患者中，证明降低了至少85天的乙肝表面抗原表达。然而，数据显示，乙肝表面抗原的绝对减少是适度的，这也可能是整合的HBVDNA表达乙肝表面抗原的结果。这些研究表明，在与cccDNA相比，HBV基因组整合拷贝中，乙肝表面抗原表达的作用被低估了！
同时，强调了需要额外的siRNAs来靶向所有HBV转录物，而不管其他来源。因此，在第二代siRNA靶向所有HBV转录本的研究药物ARC-521，在第1期临床试验中，被发现可以降低乙肝表面抗原和HBVDNA水平（NCT0297522）。然而，美国箭头制药公司Arrowhead Pharmaceuticals在进行ARC-520和ARC-521试验中，对非人类灵长类动物进行的安全性研究中，观察到EX1给药制剂（NAG-MLP的一个版本）的致命毒性！
因此，上述两种研究药物ARC-520和ARC-521试验均被中止。随后，一种能够靶向所有HBV转录物（JNJ-3989，前身为ARO-HBV）并经皮下注射的GalNac结合siRNA正在研究中（NCT03365947），并且正在与Janssen Pharmaceuticals合作开发。目前公布的临床数据表明，JNJ-3989对慢性乙肝患者，具有良好的耐受性，在24周内，40名患者的乙肝表面抗原降低≥1 log10 IU/mL！
88%的患者乙肝表面抗原<100 IU/mL。更重要的是，e抗原阳性和阴性患者的所有可测病毒产物均减少。目前，JNJ-3989正在结合核苷类似物和JNJ-6379（一种衣壳组装调节剂）（NCT03982186，NCT04129554）进行第2期临床试验。以上全球基于RNAi开发乙肝新药试验进度，截至2020年8月4日，由南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学健康科学学院病理学院抗病毒基因治疗研究室研究人员在线发表科学杂志《Viruses》上。上图是，基于RNAi的乙型肝炎病毒感染治疗进展-表1-评估基因沉默治疗乙型肝炎病毒感染的临床试验（未完整，后续继续跟进介绍专业新药开发知识）。
