乙肝是世界上最流行的病毒性肝炎，约占世界人口的三分之一。在HBV因子中，表面蛋白是病毒感染最敏感的生物标志物，因为它在所有病毒感染阶段都是高水平的表达。一项来自Cells杂志的科学研究，研究人员充分介绍了建立乙型肝炎病毒大蛋白（LHBs）生物标志物与肝细胞癌（HCC）发展的相关重要意义。
乙肝大蛋白LHBs，肿瘤发生时持续表达，一个有前途生物标志物
这项研究题目也正是，乙型肝炎病毒大蛋白（也称乙肝表面抗原）与病毒感染性及内质网应激介导的肝癌发生关系。研究人员认为，LHBs含有完整的前S1结构域，它与肝细胞上的HBV受体牛磺胆酸钠共转运多肽结合，并促进乙肝病毒进入。病毒的LHBs与其前S突变体，在慢性乙肝病毒携带者体内积累，引发持续的内质网（ER）过载反应，导致内质网应激介导的细胞增殖、代谢转换和基因组不稳定性，而这些都与原癌效应有关。
在HBV相关肝细胞癌（HCC）患者中，发现的磨砂玻璃肝细胞具有前S基因缺失变体，由于突变诱导的蛋白质错误折叠，这些变异大量积聚在内质网腔中，并且与癌症复发和转移的风险增加有关。此外，与主要的HBs相比，在肿瘤发生过程中LHBs持续表达，这表明LHBs是慢性乙肝（CHB）患者HCC的一个有前途的生物标志物。
继续研究LHBs调节CHB患者病理变化的分子机制，对于建立LHBs生物标志物与HCC发展之间的相关性具有重要意义。慢性乙肝病毒感染（CHB）是世界范围内肝细胞癌（HCC）最重要的病因。迄今为止，世界上三分之一的人口（约20亿人）感染了乙肝病毒，超过2亿人患有慢性乙肝。慢性乙肝患者患上晚期肝病，包括肝硬化和肝癌的风险增加了100倍以上。
因此，肝细胞癌仍然是全世界癌症死亡的主要原因之一。有效预防和控制HBV感染是HBV流行国家的重要考虑方向，在一些地区，通过对新生儿接种乙肝疫苗，肝癌发生率，特别是早发性和儿童期乙肝病毒引起的肝癌发生率已经大大降低。本研究人员指出，近期我们发现，与小HBs相比，LHBs在HCC中的表达保持不变，并可能在促进肿瘤进展方面发挥重要作用。
采用免疫组织化学染色法，检测HBV相关性肝癌手术切除肿瘤组织中各种表面蛋白的表达。结果发现，肿瘤组织中的主要S蛋白较癌旁组织低，HBs信号通常较强，提示HBs基因启动子在癌变过程中受到下调。然而，在使用特异性检测LHBs的前S1区单克隆抗体进行的IHC分析中，与非肿瘤区域相似的肿瘤区域在90%以上的案例中，呈现出强烈的染色信号。
这些数据都清楚的表明，与主要的HBs相比，LHBs在致癌过程中持续表达，并可能在癌症进展中起重要作用。此外，与美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤分期无关，血清pre-S突变水平与肝切除术后HCC复发风险呈正相关。多元回归分析的结果显示，AJCC肿瘤期血清pre-S2突变水平可作为原发性肝癌患者HCC进展的重要预测性高风险生物标志物，这表明在肝癌治疗中使用精确的药物是有益的。
小番健康结语：本研究人员所得到研究结果表明，人肝癌肿瘤中LHBs的持续表达也表明，与SHBs相比，LHBs与HBV相关的致癌过程具有独特的相关性。尽管已有一些临床观察支持LHBs与病毒复制的相关性，但LHBs在调节HBV生命周期和抗病毒治疗反应中，发挥独特作用的分子机制仍有待阐明。研究人员认为，LHB是包含完整的pre-S1结构域，介导病毒包膜与肝细胞上NTCP受体的结合，对病毒感染和生命周期至关重要。
病毒LHBs在慢性乙肝病毒携带者中的表达，也会触发持续的内质网超载反应，导致内质网应激信号通路的激活。然而，LHBs在肝癌发生中的确切作用还没有被清楚地证明。据以往报道，LHBs转基因小鼠发生肝癌（上述研究数据和结论：2020年9月8日 Cells 本文属专题乙肝病毒与宿主相互作用）。
