近年来，肿瘤免疫疗法彻底改变了我们沿袭多年的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。随着对免疫检查点相关机制的深入研究及其抑制剂的开发应用，肺癌的免疫治疗进入了快速发展的新时代。
2020年10月25日，在第九届国际胸部肿瘤西子论坛上，来自上海市肺科医院的周彩存教授就NSCLC免疫治疗现状、放疗与免疫治疗的疗效比较、放疗联合免疫治疗进展和存在的问题进行了深入浅出的讲解。
图1: 周彩存教授
PD-L1高表达的NSCLC患者是否可使用单药治疗？
周彩存教授首先介绍了多项临床研究来强调免疫单药治疗的优秀疗效，并介绍免疫单药治疗将成为未来PD-L1高表达患者新的治疗标准。
1、KEYNOTE-024临床研究
KEYNOTE-024研究探索的是Pembrolizumab单药在PD-L1≥50%患者中的疗效及安全性。根据最新的研究结果，患者的中位PFS为10.0个月，OS为30.0个月，2年OS率为51.5%。结果显示，在PD-L1≥50%的人群中，单药Pembrolizumab或联合化疗，两者的中位PFS和2年OS率几乎相差无几。
图2: KEYNOTE-024研究结果
2、IMpower110临床研究
IMpower110研究是一项随机，开放的III期临床研究，意在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿特珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效以及安全性。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）。
图3: IMpower110研究结果
IMpower110研究中位随访时间15.7个月，阿特珠单抗和化疗使PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）组患者的中位OS达到20.2月 vs. 13.1月(HR=0.59, 95% CI: 0.40~0.89; P=0.0106)；12个月OS率为64.9%vs. 50.6%；PD-L1高表达组的中位PFS分别为8.1月vs. 5.0月；12个月PFS率为36.9%vs. 21.6%。两组的ORR分别为38.3% vs. 28.6%，DOR分别为NE (1.8+~29.3+) vs. 6.7个月(2.6~23.9+)。
IMpower 110研究中，阿特珠单抗相比标准化疗方案使PD-L1高表达患者的OS、PFS、ORR和DOR显著获益。
综合KEYNOTE-024、IMpower 110等研究结果，单药免疫治疗在无常见驱动基因突变、PD-L1高表达晚期NSCLC患者治疗中的地位已确立。周彩存教授强调，对于PD-L1≥50%的患者，NCCN、ASCO以及CSCO指南均对Pembrolizumab单药治疗做出了推荐。
依据中国国情，免疫联合化疗已成一线治疗新标准
“在中国的NSCLC患者中，PD-L1高表达仅占总人数的10%左右。更多的患者属于PD-L1低表达或不表达的人群。”周彩存教授说道。因此，免疫治疗联合化疗才是中国NSCLC患者一线治疗的新标准。
研究表明，化疗药物可降低免疫抑制细胞的表达，从而间接增强活化T细胞的功能；同时化疗药物可引起肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，直接增强活化T细胞和NK细胞的活性。因此，化疗药物联合免疫治疗可起到协同作用，达到极好的抗肿瘤活性。
1、KEYNOTE-189临床研究
去年3月，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名可瑞达，俗称K药）在中国获批肺癌一线治疗，用于治疗非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。K药联合化疗展现了非常好的疗效，患者总缓解率（肿瘤显著缩小比例）是单用化疗的两倍以上。更重要的是，免疫疗法联合标准化疗后，显著提高了患者总生存率和无进展生存率，让死亡风险降低了51%。
周彩存教授介绍了今年公布的KEYNOTE-189研究的最终分析结果。研究表明，帕博利珠单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，持续为患者带来OS、PFS、ORR和PFS2的改善，同时不良反应易于管理。
图4: KEYNOTE-189研究结果
该研究数据截止2019年5月20日，中位随访时间为31.0（26.5～38.8）个月，帕博利珠单抗联合化疗组仍有17例患者在接受初始治疗，而安慰剂联合化疗组仅有1例。在安慰剂联合化疗组有84例（40.8%）患者交叉接受帕博利珠单抗单药治疗的情况下，帕博利珠单抗联合化疗带来了显著的总生存期（OS）获益，两组中位OS分别为22.0个月（95%CI：19.5～24.5）和10.6个月（95%CI：8.7～13.6），帕博利珠单抗联合化疗降低了44%的死亡风险（HR=0.56，95%CI：0.46～0.69）。两组2年的OS分别为45.7%和27.3%。另外，无论患者PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗均带来了显著的OS获益。
2、KEYNOTE-407临床研究
KEYNOTE-407研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估Pembrolizumab或安慰剂联合化疗在转移性鳞癌患者中的疗效及安全性。入组患者年龄≥18周岁，为组织病理学或细胞病理学确诊的转移鳞癌且有可测量病灶，既往未接受过系统治疗。患者应当有足够的组织进行PD-L1的检测，PS评分0-1分。研究不允许活动性脑转移或脑膜转移的患者入组，同样不允许有自身免疫系统疾病的患者入组。
KEYNOTE-407研究从2016年8月至2017年12月，共计17个国家137个中心的559例患者入组。Pembrolizumab组和安慰剂组分别入组278例和281例。数据分析显示，全组共出现365例死亡事件，两组的OS分别为17.1个月和11.6个月(HR=0.71, 95% CI, 0.58?0.88)(图2)。联合Pembrolizumab组和联合安慰剂组12个月的OS率分别为64.7%和49.6%，18个月的OS率分别为48%和36.5%，24个月的OS率分别为37.5%和30.6%。PD-L1≥1%的患者，HR为0.67；PD-L1＜1%的患者HR为0.79；在PD-L1≥1%的这部分患者，≥50%和1~49%的患者HR值分别为0.79和0.59。
图5: KEYNOTE-407研究结果
Pembrolizumab联合化疗可以给转移鳞癌患者带来PFS和OS的获益，而PFS2的结果进一步支持这一治疗方案可以作为晚期转移性鳞癌患者的一线标准治疗选择。
因此，无论是鳞癌或非鳞癌NSCLC患者免疫检查点抑制剂疗法联合化疗都能达到很好的治疗疗效。
免疫新辅助疗法是未来免疫治疗新趋势
手术前使用免疫治疗药物叫做新辅助疗法。周彩存教授介绍，患者术前的身体状态相对较好，一方面可以更好的调动机体的免疫机能杀死肿瘤细胞，另一方面可以更好地耐受免疫治疗，延长治疗时间；患者术前肿瘤的血供更完整，效应T细胞可更有效的到达肿瘤所在部位；免疫治疗可在术前缩小肿瘤，降低手术难度，提高手术安全性，甚至给原本无法手术的患者手术的机会；效应免疫细胞需要训练，学习如何识别肿瘤细胞，很重要的一点手术前患者的肿瘤还在，瘤体更大，异质抗原表达更多，免疫治疗可以充分调动体内抗肿瘤特异T细胞活性，杀灭肿瘤细胞；免疫治疗可以清除微小转移灶，降低肿瘤复发风险。
图6: 免疫新辅助疗效显著
然而，如果术后再做免疫治疗，随着免疫微环境的变化，效果可能就不明显了。临床前期的动物实验也证实免疫治疗的新辅助治疗比既往的辅助治疗效果更好。
周彩存教授强调，免疫治疗相关的炎症反应可能会对外科手术产生挑战，从而影响到手术切除计划；免疫相关副反应也可能会迟缓外科手术的时间，增加围手术期风险。免疫抑制治疗会对外科结果产生负面影响，或引起全身治疗与外科手术之间的耽误。
图7: 新辅助治疗可增加手术难度
图8: 新辅助治疗仍存问题
未来展望与小结
联合治疗不可避免会产生一定的毒性叠加。免疫治疗方面，PD?1/ PD?L1 抑制剂不良反应相对较轻，但也会出现肝酶异常、肺炎、肠炎、皮疹及内分泌疾病等免疫相关不良反应。在临床实践中，需要充分了解免疫治疗不良反应的特点，在充分发挥其联合放疗正面疗效的同时，有效规避不良反应的叠加。
但免疫治疗联合疗法已经成为了NSCLC患者的治疗新标准，我们期待未来有更权威的临床试验，更好地规范免疫疗法的使用。
