人类和癌症的抗争持续了上千年，我们对癌症的认知也一步步变得清晰。从公元前2625年到2020年，在4000多年的历史长河中，我们对于癌症的认知正在不断革新。癌症在人体内所处的环境——肿瘤微环境，也逐渐成为研究和攻克癌症的重要方向。
癌细胞的扩散就像随风飘扬的蒲公英，飘到哪，种子就到哪。癌细胞的种子随着血管在人体内四处游走，移动到适合自己生长发展的地方，便扎下根来。
可以说，癌症能够称霸武林一统天下，肿瘤微环境功不可没。因此越来越多的科学家开始将目光投向癌症与人体微环境之间的联系——肿瘤微环境。
1 肿瘤微环境概述
什么是肿瘤微环境呢？医学研究为我们详细描绘了其构成：
如果把肿瘤比喻为一栋楼，那这栋楼所处的小区以及邻居就是肿瘤微环境（Tumor microenvironment ，TME）。
它由肿瘤细胞、常驻和招募的宿主细胞（与癌症相关的基质细胞和免疫细胞）、以及相应细胞的分泌产物（如细胞因子和趋化因子）和细胞外基质（ECM）中的非细胞成分组成，同时也可能存在TME的代谢产物和特定的环境。
微环境调控肿瘤复发转移
在这里，肿瘤细胞扮演着恶徒的角色，不断通过微环境来胁迫他人，获得自己发展所需的资源。癌症能够称霸武林一统天下，这有赖于很多小角色的支持，其中肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”。肿瘤的生长与转移与周围环境息息相关，类似于“种子-土壤”关系，肿瘤周围微环境会提供肿瘤生长的土壤。
2 肿瘤微环境的内部世界
“肿瘤要生长，血管要优先”，人体内有着远比京杭大运河还要厉害无数倍的运输道路——血管和微血管。
微血管网
大部分在骨髓里隐匿散播的肿瘤细胞会依赖微血管而生。微血管是在组织中运输血液的最小的血管，它就像一个小壁龛，让那些静止的肿瘤细胞可以寻求庇护。当这些血管开始生长，就能刺激这些静止的肿瘤细胞发展成为侵袭性肿瘤。
来自Balb/C小鼠股骨髓的静止的肿瘤细胞与微血管连接
肿瘤转移离开微血管网，内皮细胞进行装配并形成一个漂亮的微血管网，就是肿瘤细胞得以成就霸业所依赖的“网络”。
共聚焦显微镜图显示内皮细胞（红色）正在形成微血管网络。
淋巴结
肿瘤细胞可以从原发肿瘤中转移，通过多次血液循环而进入淋巴系统。大多数的转移肿瘤会通过淋巴管到达淋巴结。
单个的侵袭肿瘤细胞浸润在小鼠的淋巴结中。血管内皮细胞（红色），淋巴内皮细胞（绿色）和DNA（蓝色）。
淋巴结是许多肿瘤转移的第一站，淋巴结微环境给肿瘤细胞的迁移和增殖提供了肥沃的“土壤”。
低倍数的淋巴结图显示血管内皮细胞（红色），淋巴内皮细胞（绿色）和DNA(蓝色)
淋巴结无疑是身体的边疆守卫战士，过滤掉淋巴液、杂质、使固有免疫和适应性免疫系统起作用。里面的许多淋巴细胞夜以继日地尽职尽责，如白细胞在血液循环和淋巴循环中时刻盯着入侵者，比如如细菌和肿瘤细胞。
小鼠淋巴结中，血管内皮细胞（红色），淋巴管内皮细胞（绿色），和DNA（蓝色）。
淋巴结的形状和所染的颜色，像不像是大陆和海洋？淋巴结就像世界的边境，如果它被侵入或者摧毁了，那么地球也就危在旦夕。类似的是，身体的边防（淋巴结）失守，人就会生病，生命的安全就会受到威胁。
肿瘤微环境里的居民们
在不良的微环境中，内皮细胞促进了乳腺癌细胞的增殖和迁移，而在稳定的微血管环境中，乳腺癌细胞却处于静止不增殖状态。
内皮细胞（CD31标记红色），乳腺癌细胞（白色），以及增殖的肿瘤细胞（Ki67 染色，绿色）
乳腺癌细胞逃避免疫监控然后转移到大脑中，伪装成神经元。惊艳如梵高的星空。
共聚焦显微镜显示乳腺癌细胞（绿色）浸润在大脑的星形胶质细胞所构筑的温柔陷阱（微环境）里。
人体许多细胞都来源于骨髓，同时，骨髓也是很多肿瘤细胞偏爱的地方。肿瘤转移细胞在骨髓微环境中为所欲为，并创造了肿瘤转移的生态圈。
然而，对于肿瘤病人来说，这是严重的灾难，肿瘤一旦转移到遥远的器官如骨髓，病人的预后就十分不乐观。
共聚焦显微镜显示的骨髓，像正在喷发的火山，内皮细胞（绿色），基底膜（红色），和DNA（灰色）。
如果说原发癌是杀死癌症病人的凶手，那么转移肿瘤就是主谋。远离了原发癌，孤身上路的癌细胞却拥有强大的生命力，可以通过血液循环一路畅通无阻地到达遥远的器官并落地生根。
这个概念源于1869年，当时Thomas Ashworth首次发现这些转移细胞的存在。
循环肿瘤细胞（CTC）和散播的肿瘤细胞跟癌症的复发脱不了关系。
肿瘤细胞（绿色，Ki67增殖检测）浸润在骨髓中。
作为癌症研究的模型，为人类健康而献身的小老鼠现在有伴了！斑马鱼也开始投身于这一伟大事业。应用斑马鱼模型，我们能够在肿瘤生长早期来研究包括血管再生、肿瘤侵袭、转移扩散等的肿瘤微环境问题。
黑色素瘤细胞（绿色）在斑马鱼体内血管（红色）表面与其形成的牢固结构。
3 文末小结
肿瘤微环境是癌细胞赖以生存的“土壤”，肿瘤的生长与转移与周围环境息息相关。肿瘤微环境的血管生成则是癌细胞扩张转移的必经之路。不过我们人体中还有着坚实的护盾——免疫系统——来保卫我们的健康。而免疫系统和癌症之间的战争，那是另一个精彩而富有传奇的故事了。
参考资料
[1]Lanlan Hui , Ye Chen，et al,Tumor microenvironment: Sanctuary of the devil. Cancer Letters 368 2015;7-13
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