抗菌药物的使用涉及临床各个科室，然而抗菌药种类繁多，作用效果各不相同，面对感染患者，临床药师如何选用最合适的抗菌药物？抗菌药物进入人体后，又怎样评估药物效果？这就要从PK/PD参数说起（见图1），围绕病例从药动学和药效学两个方面共同评价抗菌药物，指导临床合理用药。
图1 药物的PK/PD参数
药动学（PK）评价指标
吸收——生物利用度在临床中的应用
1、口服生物利用度
病例：35岁男患者，5年前确诊肾病综合症，长期服用激素甲强龙8mg QD。半月前，主因咳嗽3天，呼吸困难入院。入院后，查血清CMV、IgG（+）、IgM（+），痰中CMV-DMA检测（+）。这是典型CMV巨细胞病毒感染的病例。患者院内使用更昔洛韦注射剂0.3 q12h 14天，0.3 qd 14天后，各项指标基本恢复正常，需出院治疗。患者能否带更昔洛韦片剂出院呢？
分析：临床中，常用口服生物利用度（生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例，描述口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比）来评价药物的效果。更昔洛韦的口服生物利用度只有6%-9%，如用来治疗全身性CMV感染，更昔洛韦片剂不是首选药物。科选择生物利用度可达59%的缬更昔洛韦。
基于以上病例分析，序贯治疗宜选用生物利用度更高的药物。
图2 常见抗感染药物的口服生物利用度
根据图2所示，氨苄西林与阿莫西林均为广谱青霉素类药物，氨苄西林口服制剂的口服生物利用度只有40%，阿莫西林的为75%到90%，所以在临床中常用氨苄西林注射剂，阿莫西林则更多选择口服制剂。
万古霉素、替考拉宁与利奈唑胺相比较，万古霉素与替考拉宁的口服生物利用度均较低，而利奈唑胺则可达100%。患者使用利奈唑胺时，在患者胃肠道功能正常的情况下，如患者需限制入量，可选择上午一次静脉给药和下午一次口服给药。
喹诺酮类药物中，左氧氟沙星与莫西沙星口服生物利用度都可达90%以上，因此如果患者进行序贯治疗，口服制剂使用剂量与注射剂使用剂量相同时，直接转换即可。
抗真菌类的三唑类药物中，氟康唑、伏立康唑的口服生物利用度相对来说比较高，进行序贯治疗的时候，可以直接转换剂量。
2、食物对药物生物利用度的影响
部分药物的生物利用度受食物影响，如何选择最佳的服用时间呢？
头孢呋辛酯是非活性的前体药物，口服后需被酯酶水解成为头孢呋辛才能够转化成为有效成分，而酯酶在与食物同服时活性更大。因此头孢呋辛酯与食物同服，口服生物利用度可达52%，效果最佳。
三唑类的三种常用药物比较，食物对它们产生不同的影响（图3）。氟康唑不受食物的影响，口服生物利用度始终可达90%以上；伏立康唑需空腹服用，口服生物利用度才能达到90%以上；伊曲康唑有胶囊和口服液两种剂型，食物对它们的影响是不同的。如服用伊曲康唑胶囊，饱腹的时候服用口服生物利用度会更高；如服用口服液剂型，则空腹服用生物利用度会更高。
图3 三唑类药物比较
分布——表观分布容积在临床中的应用
1、表观分布容积影响药物的分布
病例：48岁女性患者，腹痛伴气喘28小时入院。诊断为急性胰腺炎，ARDS，电解质紊乱，APACHE II评分22分。给予氢化可的松，美洛培南治疗7天后患者体温、白细胞计数都降到正常范围，降阶梯为哌拉西林/他唑巴坦治疗6天。之后患者再次出现间断性发热，体温最高达40℃，白细胞总数>10*109/L，进行不同部位抽血培养3次，回报为白色假丝酵母菌。这是典型的白色假丝酵母菌菌血症病例，应选择哪种抗真菌药物呢？
分析：2016年美国感染病学会（IDSA）指南，强推荐首选棘白菌素类的药物。首先，抗菌谱是非常关键的一点；其次，与这一类药物的表观分布容积有关系。
药物的分布情况取决于该药物的表观分布容积（图4），人体血浆是5升，细胞间液是10升，细胞外液是15升，内液是30升。如果一个药物的表观分布容积大概5升，表示这个药物大部分是分布在血浆里面；表观分布容积大约1-20升，表示这个药物分布于全身体液；表观分布容积大于40升，表示药物分布于组织器官；如果大于100L，那么药物集中在人体的组织器官，或者大范围组织里面。
图4 药物分布情况示意图
根据临床常用抗菌药物的表观分布容积列表（图5）所示，在抗真菌的药物中，卡泊芬净的表观分布容积是最低的，预示着这个药物在血液中的浓度是要比其他的各个组织脏器里面的浓度更高，因此该药物更加适合用于菌血症的患者。
伊曲康唑的表观分布容积是最大的，当它进入到人体，在心脏、肺部等血流比较充裕的器官中的浓度是血液中的2倍，在角质层或皮肤中的浓度是血液中的4倍，所以伊曲康唑更适合用于治疗局部真菌感染，例如灰指甲、皮肤浅表真菌感染等。
图5 常用抗菌药物的表观分布容积
2、重症患者表观分布容积的改变
病例：53岁男性患者，主因“柴油着火导致全身大面积烧伤8个小时”入院。全身多处见灼伤创面，总面积约95%TBSA，深度为深II度到III度。入院后给予亚胺培南/西司他丁1.0g q8h、万古霉素1.0g q12h、氟康唑0.4g qd治疗。用药第三天，万古霉素血药浓度6.25ug/ml（正常范围10-20 ug/ml），未达到要求的正常范围。用药第四天，万古霉素血药浓度10.32ug/ml。治疗9天后，患者顺利脱机拔管，生命体征平稳，转回普通病房。
分析：药物虽然有固定的表观分布容积，但是随着患者病情的变化，表观分布容积也会改变。对于重症的患者来说，大约有74%的患者伴随低蛋白血症，同时给予大剂量的液体复苏，还有部分患者毛细血管通透性增加，这些都会导致液体到第三组织间隙的同时，药物也会去到第三组织间隙，因此药物的表观分布容积增加，血药浓度下降（图6）。病例中的万古霉素在重症患者机体表观分布容积比健康人体增加了1.8倍，因此对于重症的患者来说，负荷剂量需要加大，维持剂量也需要加大。
图6 重症患者的表观分布容积改变
3、药物的血脑屏障通过率
病例：48岁女性患者，3个月前无明显诱因出现头晕头痛，呈持续性胀痛。头部磁共振显示小脑脓肿。给予静脉滴注甘露醇、甲硝唑、三代头孢等对症治疗，未见明显好转，体温正常。入院第五天，行幕下开颅脑脓肿清除术，病理诊断：曲霉菌。术后滴注应选用哪种抗真菌药物？（哪些药物能够透过血脑屏障？）
分析：一般来说脂溶性高、分子量小、化学结构比较简单，蛋白结合率低的药物血脑屏障透过率比较高，不同的药物在脑膜炎与正常状态下的血脑屏障的透过率也不同（图7）。
图7 不同药物穿透血脑屏障比较
青霉素是水溶性的物质，但血脑屏障上有主动转运系统，帮助药物转运，所以透过率相对来说也比较高。
氨基糖苷类的药物脑膜炎时的透过率是比较高，但是不作为脑膜炎的首选药物。因为这些药物在血脑屏障透过率增加的同时，MIC值也会增加，所以这类药物虽然血脑屏障的透过率高，但从治疗效果评估的角度看，不作为首选。
利奈唑胺与万古霉素相比，利奈唑胺的透过率较高，而且是小分子物质。然而无论说明书，还是指南推荐，首选却是万古霉素，利奈唑胺是作为万古霉素治疗效果不佳时二线治疗，这是因为基于临床研究显示，利奈唑胺的脑脊液浓度不能持续有效维持在正常浓度。
代谢——药物相互作用的影响
病例：32岁女性患者，肾上腺皮质功能减退症，用氢化可的松200mg+5%GS 100ml ivdrip qd，头孢曲松2g ivdrip qd，用药后出现典型双硫仑样反应。
分析：在使用含有甲硫四氮唑侧链的药物（如头孢哌酮、头孢曲松等）时，用药前后一周不得与乙醇一起服用。但有一些药物本身就含有乙醇，如氢化可的松，藿香正气水等，所以造成上述病例出现双硫仑样反应。
遇到这种有药物相互作用的情况，药师要尽量给予临床一些建议，比如在血脂调节药物的应用中（图8），阿托伐他汀和辛伐他汀不能与伊曲康唑联用，是因为伊曲康唑会抑制CYP 3A4酶。如需两类药物一起联用，可选择其他不经CYP 3A4酶代谢的他汀类药物，如普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。
图8 血脂调节药物相互作用和潜在危害及处置
排泄——依据半衰期评价
描述药物排泄的主要参数是半衰期。它决定了给药间隔，半衰期长的抗菌药物，按一天一次给药，半衰期短的抗菌药物按一天多次给药。一般经过五个半衰期之后，药物达到稳态浓度，也就是有效的血药浓度范围。因此如果抗菌药物的半衰期长，需给予一个负荷剂量。
一般情况下，达到稳态时才去监测血药浓度，但如果是危重症患者，必须尽快监测血药浓度。药物在用到第二个半衰期的时候，实际已达到有效稳态浓度的76%。使用此时检测到的血药浓度除以0.76，可以用来预测稳态血药浓度，这是可以用于临床中需要快速评估药物剂量能不能达到有效剂量，或者会不会超出有效浓度的快速方法（见图9）。
最后一次给药，五个半衰期后药物有96.9%会被排泄出体外。这个参数可用于甄别药物的不良反应和急救患者。
图9 多次给药后的药-时曲线
对于肾功能损伤的患者，半衰期会延长，因此如果药物经过肾脏排泄，要根据肌酐清除率去调整剂量。如果药物经过肝脏代谢再排泄，要根据Child-Pugh评分进行调整。
药效学（PD）——时间/浓度依赖型抗菌药物
β-内酰胺类抗生素通常为亲水性，具有时间依赖性，%fT>MIC为此类抗生素的PK/PD目标。对于重症患者，β-内酰胺类抗生素在给药间隔，药物浓度应维持在4-5倍MIC来保证临床治疗成功率，且给药间隔药物浓度>4×MIC时即可有效抑制耐药的产生。
碳青霉烯类抗生素存在着抗生素后效应（PAE），因此，在相对较短的%fT>MIC即可获得最优细菌清除率。其在给药间隔时浓度为4-6×MIC时可抑制细菌突变，且延长输注时间有益于这一目标的实现。综上所述，最佳的PK/PD目标-100%T是4-6倍的MIC值。
目前对于时间依赖性抗菌药物，我们常规采用的方法是使用负荷剂量之后，再给予持续的静脉滴注（图10）。《热病》中推荐，针对严重感染、肾功能正常和肺部感染者且分离到或怀疑的病原体对抗菌药物不敏感的情况下，需要持续静脉输注。对于常规的患者不推荐持续静脉输注。
图10 时间依赖型抗菌药物给予负荷剂量以及延长滴注时间
血药浓度监测的临床应用
血药浓度是非常重要的参数。由于个体间差异、药物制剂的差异（生物利用度、剂型等）及给药途径不同、疾病状态不同、患者依从性差异和合并用药情况，药物PK/PD在体内出现异常，最好的办法就是监测血药浓度。测定血液中的药物浓度可间接反映药物在受体部位的浓度，让药物在有效的范围内达到治疗效果。但是，重症患者的有效血药浓度达标率较低，最低为35%，最高只有70%，因此，对重症患者进行血药浓度监测是非常重要的。
综上所述，在使用抗菌药物时，口服药物尽量选择口服生物利用度较高的药物；当多种药物一起联用的时候，注意药物间的相互作用；半衰期短的药物需要一天多次给药；对于肝/肾功能损害的患者，维持剂量需根据child-pugh评分/Ccr值调整药物的给药剂量，以及尽快尽可能地监测血药浓度。
作者：陈文瑛 主任 编辑：于淼
