赵普胜是彭莹玉的徒弟，元末农民起义爆发后，逐渐成长为能征善战的天完红巾军将领。
元至元四年（公元1338年），周子旺袁州起义失败后，彭莹玉和门徒况天辗转逃到淮西，继续传教，并将能力突出的徒弟以“普”字记名，比如邹普胜、赵普胜、李普胜、项普略、欧普祥、丁普郎，况天也改名为况普天。
天完政权建立后，分别由彭莹玉、邹普胜率领的两路红巾军攻城略地之时，赵普胜率众占领了池阳、太平诸州郡，“别将赵普胜等陷太平诸路”（《明史·列传·陈友谅》）。
天完都城蕲水被元军攻占后，赵普胜退到巢湖，结寨自保，发展了两万余众的水上武装力量。明朝水师便是起源于这支巢湖水师。
巢湖水师归附朱元璋时，赵普胜不想同去，中途率部众离去，南下攻占池州、青阳等地，投奔天完政权。
元至正十五年（公元1355年）六月，朱元璋率军渡江，攻占太平路，自此与天完政权接境。
元至正十七年（公元1357年）五月，铜陵县尹罗得泰万户程辉投降朱元璋，于是常遇春率部将王敬祖驻师铜陵，随后池州路总管陶起祖前来投降，说池州城内兵力不足，可趁机攻取。常遇春开始谋划攻夺池州，派赵忠、王敬祖等人率军进攻池州路下辖的青阳县，赵普胜出兵来拒，被击败，朱元璋与天完政权的冲突从此开始。
同年十月，常遇春、廖永安率军从铜陵攻克池州。
元至正十五年（公元1355年），元朝官吏余阙官拜江淮行省参知政事，驻守安庆。池州的赵普胜接连两次率军进攻安庆，均无功而返，怀宁县达鲁花赤伯家奴战死。
元至正十七年（公元1357年），赵普胜同青军合兵进攻安全，仍然没有攻下。同年八月，余阙被提升为行省左丞。九月，陈友谅杀害前来投奔的倪文俊，不久自称平章。小孤山是安庆的一面屏障，元朝命义兵元帅胡伯颜率水军戍守，陈友谅从上游直捣小孤山，与胡伯颜大战四个日夜，一直追到山口镇，次日进逼池州城下。赵普胜攻东门，陈友谅攻西门，饶州的祝宗攻打南门，元军被困城内，孤立无援。次年正月，攻克安庆，余阙力战而死。
元至正十八年（公元1358年）四月，赵普胜自枞阳带兵东下，攻取池州，赵忠被擒，接着攻占建德县。十一月，朱元璋派罗友贤从赵普胜手中夺回建德县。
同年十二月，天完皇帝徐寿辉来到江州，陈友谅除掉其左右部属，挟持徐寿辉以江州为都，自称汉王。
元至正十九年（公元1359年）三月，赵普胜接连进攻朱元璋的领地，先攻打宁国路下辖的太平县，被击败；随后又出击陵阳、石埭等地，再次战败。
赵普胜去年攻下池州后，派部将驻守，自己则驻兵枞阳水寨，数次侵扰朱元璋的边境。徐达担心他带兵来犯，于是先发制人。同年四月，徐达派俞通海率兵将其击败，俘获其部将赵牛儿等人，赵普胜弃船而逃，俞通海夺回池州，生擒洪钧。
安庆是军事要地，朱元璋数次派兵攻打安庆，因为赵普胜拼命死守而没能攻克。
六月，朱元璋从婺州返回应天府。俞通海带兵攻打赵普胜，不克而还，诸将担忧不已。朱元璋认为赵普胜虽然勇猛善战，但是没有智谋，而陈友谅挟持徐寿辉以令部众，上下离心，相互怀疑，决定使用离间计，借陈友谅之手除掉赵普胜这个心腹大患。
当时赵普胜有一个门客，擅长卜算，经常为赵普胜出谋划策，被赵普胜尊为谋主。朱元璋于是派人和这个门客结交、往来，暗地里却写了一封书信给门客，假装误送到赵普胜那儿，赵普胜果然中计，开始怀疑这个门客，门客惊慌不安，于是来归附朱元璋。朱元璋对门客厚待有加，十分热情，门客大喜过望，将自己了解的情况悉数相告。朱元璋给了门客一大笔钱，让他去找陈友谅的亲信说赵普胜想投降朱元璋。赵普胜对此丝毫没有察觉，见到陈友谅派来的使者，以一副居功自傲的样子，大说特说自己的功劳，陈友谅对赵普胜的猜疑加重。
八月，徐达绕过赵普胜驻守的枞阳水寨，率领张德胜等人从无为登陆，攻取潜山，直逼安庆。
刚刚失掉潜山的陈友谅此时认定赵普胜已经背叛自己，决心要对赵普胜动手了。九月，陈友谅找了个借口，亲自来到安庆，赵普胜没有察觉陈友谅来此的真实目的，毫无防备，惨遭陈友谅杀害。
陈友谅为什么会中朱元璋的离间计呢？
赵普胜是最早参加起义的天完红巾军将领，战功卓著，也许陈友谅将其视为强有力的竞争对手，对这个部下是否忠心于自己始终心怀疑虑。
自从杀害对自己有提拔之恩、前来投奔自己的倪文俊后，陈友谅在天完政权中的地位才一路跃升，成为天完政权最具实权的人物，到此时才不过短短两年时间，陈友谅底气不足。再者，陈友谅“劫主胁下”，名号不正，名不正则言不顺，言不顺则可能多疑。
陈友谅因为自己的猜疑而自剪羽翼，没多久又丢掉了军事要地安庆，“赵普胜骁勇善战，以疑见戮。猜忌若此，竟何所成”（《明太祖实录》），或许他的失败从一开始便是注定了的。
