本文要点
1.人类消费酒精的历史悠久，其消费类型和消费模式差别很大。适量饮酒是指女性每天一杯（14g酒精）和男性每天两杯（28g酒精）；
2.轻度和中度饮酒者死亡率降低，而大量饮酒、狂饮、酒精滥用者的死亡风险增加；
3.适量饮酒降低CVD风险约30%，2型糖尿病风险约30%，痴呆症风险约25%；
4.长期大量消费酒精可导致酒精滥用（AUD），根据 DSM-5 标准，美国AUD的终生流行率接近 30%；
5.AUD与酒精性肝病、营养不良、CVD、胰腺炎、癌症、脑部疾病和 FASD 的风险增加有关。
人类生产和消费酒精的历史悠久，可追溯到公元前七千年。人类在进化过程中获得了一套比其他物种更有效的酒精降解酶系统，这些酶的存在使得人类能够食用酒精。总体而言，轻度和中度饮酒可能与降低死亡率风险有关，然而，长期大量饮酒和酗酒可导致酒精依赖症和其他躯体和精神疾病。本文综述了饮酒与健康之间的关系，讨论了适量饮酒对健康的获益，以及过度饮酒对健康的危害。酒精代谢与短期影响
酒精代谢
酒精通过被动扩散从胃肠道吸收入血，其吸收开始于胃部，主要发生于小肠。酒精的吸收通常在饮酒后30-45分钟。血酒精浓度 （Blood alcohol concentration，BAC） 由多种因素决定。最重要的因素是酒精消费量、性别和近期食物摄入量。饮酒量相同时，女性的BAC通常比男性更高，因为女性身体含水百分比和平均体重比男性低。同样，老年人体内含水少，BAC 相对更高。决定 BAC的另一个重要因素是近期食物摄入量，饮用同等量酒精的情况下，与空腹饮酒相比，摄食后饮酒可使BAC降低50%。
酒精的吸收和分解平衡决定 BAC随时间如何变化。大多数酒精被肝脏分解和清除，不到3%通过汗水、尿液和呼吸排出体外。适量饮酒时，酒精清除由特定的酒精氧化酶驱动；过量饮酒时，非特异酶会被同步刺激。最重要的乙醇氧化酶是乙醇脱氢酶（ADH），它把乙醇转化为乙醛。剧毒乙醛通过乙醛脱氢酶（ALDH）转化为无害的乙酸。除了ADH和ALDH，非特异性酶系统也有助于在频繁和高消费酒精使时清除乙醇。它们包括甲酸酶和微粒体乙醇氧化系统（MEOS），后者由细胞色素P450的CYP2E1组成。还有一小部分酒精（<0.1%）进行非氧化代谢，产生乙基化葡萄糖、硫酸乙基、磷脂酰乙醇和脂肪酸乙酯。无氧乙醇代谢物的存在时间比乙醇长得多，可用作酒精消费的生物标志物。
短期效应
酒精进入大脑后会影响信号转导，这种作用与BAC相关（如下表）。总的来说，饮酒会减慢大脑的速度。适量饮酒后最重要的短期变化是神经递质GABA、谷氨酸、多巴胺和血清素水平变化。酒精刺激GABA活性，抑制谷氨酸活性，导致放松、平静、快乐和减压。酒精还诱发血清素的激增，刺激多巴胺释放，强化愉悦效果。
酒精消费与死亡率
流行病学研究描述了饮酒与包括死亡在内的各种健康结局之间的关系。酒精消费与死亡率的关系呈J形曲线。轻至中度饮酒者的死亡风险低于不饮酒者。酗酒者死亡风险增加。最近的meta分析表明，每天饮酒0-30g，总体死亡率降低15%。最近，一篇发表于《柳叶刀》的论文认为，酒精消费的最低全因死亡率风险的门槛约为100g/周，因此该论文建议降低目前饮酒指南中的饮酒推荐值。另一篇最近的《柳叶刀》则认为，酒精对健康的不利影响抵消了少量饮酒带来的健康获益。然而，观察性研究无法提供饮酒与健康结局间的明确关系，因为诸如社会经济地位、饮酒模式之类的混杂因素很难纠正。因此，需要流行病学以外的科学研究，如营养干预研究，提供证据，以证实这些联系。酒精消费与人类健康
酒精消费与许多疾病相关，包括心血管疾病（CVD）、2型糖尿病、痴呆、酒精性肝病、营养不良、癌症、胰腺炎、脑病、酒精滥用（AUD）、胎儿酒精障碍（FASD）。抑郁症、慢性阻塞性肺病和下呼吸道感染与酒精消费间的关系尚不完全明确。
适量饮酒 酒精消费对健康的影响很大程度上取决于剂量。下面将讨论适量饮酒对疾病和健康的影响，以及酒精滥用带来的健康负担。
心血管疾病
流行病学表明，生活方式是CVD的重要决定因素之一。护士健康研究表明：健康饮食、避免吸烟、定期体育活动、保持正常BMI、适度饮酒相结合的健康生活方式可预防大部分（～80%）心血管（CV）事件。
不同CVD的病因各不相同，与酒精消费的关系也各不相同。冠心病（CHD）是最常见的CVD，与酒精消费的关系呈J型曲线。轻～中度饮酒与中风之间的关联不显著，且存在争议，这种关系取决于中风的类型。meta分析表明，适量饮酒可预防整体中风和缺血性中风，但对出血性中风不具有保护作用。这些meta分析还表明，每天饮酒量2.5-60g，与各种健康结局（包括CVD发病率和死亡率以及CHD发病率和死亡率）的风险降低24-34%相关。同样，适量饮酒与降低心力衰竭风险20%相关。然而，即时风险，如适量饮酒后24小时内发生CV事件的风险增加。上述饮酒的健康获益都建立在适量饮酒的基础上，大量饮酒会改变这些关系，并可能增加发生CHD风险45%。
短期营养干预研究对饮酒与CVD之间的关系进行了广泛描述。CVD的主要原因是动脉硬化，它是一个渐进的病理过程，涉及血管壁损伤和胆固醇的沉淀，主要是氧化低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，随后的钙化和炎症导致血管斑块不稳定加剧，最终导致斑块破裂和血管闭塞。LDL及其氧化修饰和血管壁的沉淀被认为是动脉硬化过程的关键。高密度脂蛋白（HDL）胆固醇也十分重要，它有防止LDL氧化和从血管壁反向运输胆固醇的能力。营养干预研究表明，适量饮酒不仅增加HDL浓度，而且改善HDL功能，包括反向胆固醇运输的能力。除了HDL及其功能的增加，适量饮酒也可能通过其他途径预防CV事件，包括降低纤维蛋白原、C反应蛋白、HbA1c、空腹胰岛素、动脉硬化，以及增加纤维化和脂联素水平。
2型糖尿病
2型糖尿病是一种常见的代谢性疾病。糖尿病的长期并发症，如CVD和肾脏疾病会导致过度死亡。很多meta分析描述了饮酒与糖尿病发病率之间的关系：每天消耗24-48g酒精可降低2型糖尿病风险20-30%。与不饮酒者不同，适量饮酒的糖尿病患者的死亡率和死亡性CHD发病率风险低30%，死亡风险降低40%。适量饮酒后发生的生理变化包括改善葡萄糖平衡：HbA1c水平降低、空腹胰岛素水平降低、脂联素水平增加、fetuin -A水平下降、炎症状态下降。
痴呆
痴呆症是一种神经退行性疾病，其特征是认知衰退，会干扰日常活动的独立性。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型。meta分析表明适量饮酒对痴呆症发病率的保护作用。在中度饮酒者中，所有类型的痴呆症（包括阿尔茨海默病和血管性痴呆症）的风险降低了约25%。
肿瘤
癌症发病率的重要危险因素是生活方式，如吸烟、肥胖、感染、缺乏身体活动和不健康饮食。吸烟（～30%）、肥胖（～20%）和感染（～15%）对癌症发病率的贡献相对较大；缺乏身体活动、不健康饮食和职业危害各造成约5%的危害；其余风险因素的贡献甚少，酒精的贡献估计约为3%。
适量饮酒与乳腺癌发病率的关系长期以来一直受到关注。在汇集了大量大型流行病学研究之后，酒精消费与乳腺癌发病率之间产生了正相关。早期meta分析表明，每天摄入10g酒精，乳腺癌风险增加约10%；最近的meta分析表明，每天消费10g酒精，乳腺癌风险增加约5%。
每天饮酒10g以上时可观察到大肠癌与饮酒量之间的关系。但也有研究表明，结肠直肠癌风险的增加只在超过美国膳食指南推荐的酒精消费水平时才发生，即每天超过30g。研究酒精消费与结肠直肠癌死亡关系的meta分析发现，每天酒精消费量高于50g，结肠和直肠癌死亡率风险增加。
虽然重度饮酒与食道癌的关联已经明确，但轻度和中度饮酒与食道癌的关系上不明确。由于吸烟是食道癌重要危险因素之一，所以要研究饮酒与食道癌的关系，最好排除吸烟的干扰。回顾性研究表明，轻度饮酒（每天12.5g酒精）与吸烟者食道癌风险增加有关（～40%）。然而，在从不吸烟者中，与不饮酒者相比，轻饮酒者食道癌风险降低25%。轻度酒精消费与食管癌的相关性主要在亚洲的研究中体现，这表明遗传易感性可能发挥作用。
同样，肺癌与吸烟有关。很多研究分析了饮酒与肺癌之间的关系，但大多没有将吸烟者排除在外。最近，对从不吸烟者的一项联合分析表明，低至中度饮酒（每天0~20g酒精）与肺癌风险成反比，导致肺癌风险降低约20%。
酒精依赖症Alcohol-Use Disorder（AUD）是一个新近的术语，代表一系列非特异临床表现，涵盖一系列与酒精相关的合并症，包括精神疾病、神经疾病、CVD、胃肠道疾病和血液疾病。
酒精性肝病
众所周知，过量饮酒会增加肝病风险。酒精性肝病是酒精及其代谢物的作用于肝脏的结果。酒精性肝病的临床范围极广，包括脂肪变性、纤维化、酒精性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。性别、肥胖和遗传学等与酒精性肝病的进展有关。酗酒者肝硬化发病率约为10-15%。肝硬化患者中AUD的患病率为20-50%。
长期酗酒对肝脏早期的影响表现为脂肪变性，是一种可逆病理。酒精抑制脂肪酸氧化酶，并导致肝硬化。此外，乙醛可能会干扰某些参与调节脂肪酸酯化和转运的基因的转录活动。继续大量饮酒，脂肪变性可进一步发展为肝纤维化，特点是纤维胶原蛋白III型沉积增加，其破坏正常肝结构，可导致门脉高压。
过量饮酒还会导致肠道消化不良，细菌过度生长，增加肠道渗透性，使循环内毒素水平升高。高内毒素诱发肝脏炎症反应，促进肝硬化进展。炎症反应通常与炎症细胞渗透和肝细胞坏死有关，是酒精性肝炎的病变。随着酗酒的继续，酒精性肝炎发展为肝硬化。组织学上，酒精性肝硬化和其他类型的肝硬化之间没有区别。肝硬化涉及肝细胞的丧失和肝脏的不可逆疤痕。肝硬化会引起很多并发症，包括腹水、静脉曲张出血、肝性脑病、肝癌。肝硬化是肝细胞癌的主要危险因素。
营养不良
大量饮酒时食物摄取减少，会导致营养不良。营养不良是酒精性肝病中最常见的并发症，导致骨骼肌量丢失和能量代谢紊乱。此外，由于必需营养素的吸收和消化也会受到干扰。维生素缺乏症主要表现在维生素B1和C缺乏，在AUD很常见。叶酸和维生素B12在许多情况下也受到影响。所有这些维生素对谷胱甘肽的生产都很重要，谷胱甘肽是抗氧化剂，抵御肝氧化损伤。叶酸缺乏可能导致贫血，也常见于AUD。
酒精引起硫胺缺乏症所导致的神经系统疾病称为韦尼克-科尔萨科夫综合征。硫胺在能量代谢中起着关键作用。一些观察表明，并非所有人对硫胺缺乏症及其后果都同样敏感：高达80%的酗酒者可能出现硫胺缺乏症，但只有约13%的酗酒者患上韦尼克-科萨科夫综合征。由于酒精干扰硫胺的吸收和利用，因此在酗酒者中很难纠正硫胺缺乏症。
CVD
AUD和长期酗酒可能导致各种 CVD。这些包括酒精性心肌病、高血压、心律失常和中风。酒精性心肌病是酒精对心机的直接毒性作用的结果。有研究历时16年，评估平均每天饮酒超过200g的酗酒者，发现心肌和骨骼肌受损与酒精消费呈剂量依赖关系。早在1915年，有研究提出饮酒与血压升高有关。最近的一项meta分析表明，男性每天饮酒不超过20g不增加患高血压的风险，每日饮酒超过30g则会增加高血压风险；在女性，每日饮酒超过20g即会增加高血压风险。即使在中度饮酒者中，房性心律失常的风险也会增加约10%。大量饮酒会增加出血和缺血性中风的相对风险。饮酒量增加会提高出血性中风的风险，而酒精消费与缺血性中风之间则是曲线联系，低至中度饮酒具有保护作用，平均每天消费3杯以上酒精（36-42g酒精）则增加风险。
胰腺炎
胰腺炎是胰腺的炎症性疾病，有较高的死亡率，并可引起胰腺功能障碍广泛。酒精是继胆结石之后导致急性胰腺炎的第二大原因。酒精也是慢性胰腺炎最常见的病因。在每天消费酒精超过40g的男性和女性中，急性和慢性胰腺炎的风险都增加。
肿瘤
大量饮酒和AUD与上消化道癌症风险增加有关，包括口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌，甚至可能增加胃癌。酗酒者患下消化道癌症的风险也较高，例如肝癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌。女性乳腺癌和男性前列腺癌也与大量饮酒呈正相关。因此，国际癌症研究机构的结论是：人类有足够的证据证明酒精消费是致癌的。酒精对癌症总发病率的贡献估计约为3%。
脑部疾病
AUD 诱发复杂的精神病合并症，包括内化障碍（如情绪和焦虑障碍）和外化障碍（如反社会人格障碍、多动症和其他成瘾）。
酒精成瘾
慢性大量饮酒会引起神经适应，导致酒精成瘾。神经适应会改变大脑对酒精的反应，允许个人在酒精的存的条件下正常运作。其机制可能包括大脑中与成瘾相关的区域的受体数量的永久性变化。
韦尼克-科尔萨科夫综合征
众所周知，AUD导致的维生素B1缺乏可引起引韦尼克-科尔萨科夫综合征。这种综合征通常由两个组成部分组成，一种是韦尼克脑病，是一种严重的会危及生命的急性疾病；一种是科萨科夫精神病，是一种会引起患者衰弱的慢性疾病。韦尼克脑病症状包括精神混乱、动眼的神经瘫痪、协调运动的能力受损。大多数患有韦尼克脑病的酗酒者会患上科萨科夫的精神病，其特征是行为异常和记忆障碍。这些患者难以获取新信息和记住旧信息。
酒精相关的痴呆
与酒精有关的痴呆症约占早发和晚发性痴呆症的1%。与酒精有关的痴呆症很难识别，因为它的病理生理特征与其他痴呆症没有区别。目前还不清楚痴呆症是否由酒精的直接神经毒性引起。很难将酒精的影响与其他潜在病因分离，因为酒精滥用者往往还有很多其他的不良生活方式。
胎儿酒精谱系障碍（Fetal alcohol spectrum disorder，FASD）
20世纪60年代末，研究者第一次描述了酒精对发育中的胎儿的不利影响，可引起胎儿畸形，最初研究者称之为胎儿酒精综合征（FAS），后来，用FASD来描述与母亲大量饮酒有关的轻度到重度胎儿残疾。这些残疾包括先天畸形，如生长不足、面部畸形、短睑裂、上唇朱红边界薄。酒精致畸效应最严重的表现是大脑结构和/或功能的变化，引起认知和行为缺陷。此外，还可能发生其他身体残疾，包括心脏、骨骼、肾脏、眼、听觉发育不良。
孕期母亲饮酒的后果取决于酒精消费的数量和模式。动物研究发现，胎儿在相对较短的时间内暴露在高BAC环境中尤其有害。人类的长期研究已经证实，酗酒母亲的孩子可表现出严重的认知和行为缺陷。由于胎儿酒精中毒是可以预防的，因此建议母亲在怀孕期间或试图怀孕时不要饮酒。
酒精使用障碍的治疗
虽然 AUD 是一种经常发生的疾病，但只有少数患者得到治疗。FDA批准几种药物（阿普罗沙酸盐、二硫化药、口服纳他酮、缓释注射用纳特雷酮）用于治疗AUD。未经FDA批准的抗精神病药物、抗抑郁药和抗惊厥药也可用于治疗AUD。然而，这些药物作用有限，应联合社会心理治疗和社会支持治疗。由于AUD是一种异质疾病，因此没有药物适用于所有的情况。在未来，遗传背景可能在制定AUD治疗策略中发挥一定的作用。
原文出处：https://doi.org/10.1146/annurev-food-032519-051827
