树鼩可用于病毒感染模型建立，如丙型肝炎病毒（Zoological Research, 2020）等。树鼩全基因组的解析（KIZ version 1, Nature Communications, 2013；KIZ version 2, Zoological Research, 2019），确定了树鼩是灵长类动物的近亲，并解释了其用于人类疾病动物模型创建，尤其是病毒感染模型创建的遗传基础。中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚团队研究发现，树鼩基因组中天然缺失了重要的抗病毒天然免疫基因RIG-I（PNAS 2016）；位于天然免疫上游的接头蛋白STING在树鼩细胞中存在两种不同大小的异构体，分别调节抗DNA病毒和抗RNA病毒反应（The Journal of Immunology, 2020a）；位于线粒体的接头蛋白MAVS可被丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白激酶NS3/4A切割，进而抑制下游IRF3介导的干扰素β的产生，但不影响NF-κB信号通路的激活状态，这可能是树鼩易感丙型肝炎病毒，却难以形成持续性感染的原因（The Journal of Immunology, 2020b）。这些研究较好地展现了树鼩抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性。
近日，姚永刚团队集中对树鼩的干扰素刺激基因（interferon stimulated genes，ISGs），2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶家族（2’，5’-Oligoadenylate synthetase，OAS）开展研究。该基因家族是干扰素诱导产生的一类具有抗病毒效应的ISGs，作为胞内的模式识别受体（pattern-recognition receptors），与人类疾病密切相关。研究前期发现，树鼩OAS家族基因（tOASs）有四种家族成员（tOAS1、tOAS2、tOASL1和tOASL2），在抗DNA病毒和RNA病毒复制中均呈现出广谱的抗病毒效应，且tOAS1和tOAS2的抗病毒效应依赖于经典的OAS/RNase L信号通路（Cytokine 2019）。研究中，进一步通过双荧光报告系统筛选发现，tOASL1特异性地正调控RNA病毒诱导的免疫应答反应。过表达tOASL1可以显著促进RNA病毒引起的天然免疫信号通路激活，而敲低或敲除tOASL1则会抑制RNA病毒介导的免疫应答反应。在机制方面，tOASL1与线粒体共定位，可与细胞中免疫因子tMDA5和tMAVS相互作用，并担当“桥梁”的作用，促进tMDA5和tMAVS的相互作用，正反馈调节tMDA5-tMAVS介导的干扰素β的产生。在RNA病毒刺激下，与人OASL与RIG-I相互作用的方式不同，树鼩中RIG-I缺失，但tOASL1与tMDA5和tMAVS相互作用，进而实现抗病毒效应的传递，这种调控作用呈现出tOASL1功能的物种特异性。该研究揭示了树鼩干扰素刺激基因OASL1在调节RNA病毒复制中的重要性，拓展了OASL的免疫反应调控功能的认识。
相关研究结果以TupaiaOASL1 Promotes Cellular Antiviral Immune Responses by Recruiting MDA5 to MAVS为题，发表在The Journal of Immunology上。姚永刚团队博士研究生姚玉林为论文第一作者，姚永刚为论文通讯作者。研究工作得到NSFC-云南联合基金项目、中科院和云南省的资助。
树鼩OASL1正调控RNA病毒介导的天然免疫信号通路
