在介绍过直接作用抗病毒药物如核苷（酸）类似物（NAs）、HBV附着/进入抑制剂、基因编辑策略：cccDNA形成抑制剂、RNA干扰这4项靶点后，另有2种新靶点用于开发慢性乙肝新药，那就是核糖核酸酶H（RNase H）靶向性和核衣壳组装抑制剂或称核心抑制剂。
乙肝在研新药两项靶点，核糖核酸酶H或核心抑制剂，详解作用机制
核糖核酸酶H（RNase H）靶向性，其作用机制是，先要认识包裹在病毒核心颗粒中的pgRNA是反转录合成（-）链DNA的模板。在这个过程中，pgRNA模板被聚合酶的RNase H结构域降解。核糖核酸酶活性抑制剂，将阻止这种情况发生，此外，还将阻止（+）-链DNA的后续合成。2020年下半年，研究人员发现，已经确定了许多潜在RNase H抑制剂的化学类别，包括a-羟基原克隆、N-羟基异喹啉二酮和N-羟基吡啶二酮。
针对上述发现，说明已经打开了它们单独使用的可能性，或者更可能与其他现有的DAA（直接作用抗病毒药物）或可能开发新DAA药物结合使用。另一项靶点是，核衣壳组装抑制剂或称之为核心抑制剂，从目前全球科研乙肝新药方面，针对乙肝病毒核衣壳或核心抑制剂研发新药数量也是最多的，我们重点详细介绍一下，关于核衣壳组装抑制剂或核心抑制剂的作用机制。
HBV核心蛋白在乙肝病毒复制周期中起到核心作用，可以从rcDNA的解包与释放、传递到核孔蓝、核衣壳的形成与pgRNA的包装，最后在形态发生的最后阶段与乙肝表面抗原（HBsAg）相互作用。现有间接证据表明，该蛋白与细胞启动子结合并调节基因表达（结合cccDNA并改变cccDNA核小体间距）。在这方面，它构成了另一个有吸引力的乙肝抗病毒靶点。
目前，药物化学家已经发现了两类核心蛋白变构调节剂（CpAM）：杂芳基二氢嘧啶（HAPs）（I型CpAM）和苯丙酰胺（PPAs）、磺胺基苯甲酰胺和其他几种化学类型（II型CpAM）。HAP衍生物，它可以误导核心蛋白二聚体组装异常的非衣壳聚合物，导致核心蛋白降解。例如，在研乙肝新药GLS4，就是HAP家族的代表性化合物（前期已有普及该研究药物）。
而II型CpAMs可加速衣壳组装的形成，可能发生在不合适的时间与地点，从而阻止pgRNA包被，反而诱导空衣壳的组装。在体外，乙肝在研新药GLS4抑制病毒在肝细胞系上清液中的积累。这是在裸鼠体内使用HepAD38细胞进行的实验，然后这些细胞生长为肿瘤，导致病毒血症。使用GLS4与bay41-4109治疗小鼠，在治疗期间与治疗后，研究人员发现，其可以使HBV-DNA显著而持续地下降到几乎相同的程度。
口服 I型HBV核心抑制分子RO7049389，可诱导形成异常的HBV核心蛋白聚集体，这些聚集体随后被耗尽，导致乙肝病毒组装中断核HBV复制的有效抑制（前期已有普及乙肝在研新药RO7049389）。在体内，在给药56天内，它诱导了大约3.0 log10 copies/mL的HBV-DNA下降。正在进行的第1期临床研究观察这种化合物的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性。
研究了RO7049389单次和多次递增剂量（SAD vs.MAD）下食物对剂量的影响。研究人员将未经治疗的慢性乙肝患者（ALT<5×ULN，无肝硬化）按剂量分为5组，观察RO7049389的抗HBV作用。给药4周后，观察到5个队列的HBV-DNA与HBV-RNA均下降，81.3%的患者HBV-DNA水平低于定量下限。然而，在治疗的4周内每月观察到乙肝表面抗原（HBsAg）的变化。
小番健康结语：有趣的是，在对多种体外和体内HBV实验模型研究中，I型核心抑制剂HAP_R01通过导致其22kDa前体蛋白前体的错误组装，降低了HBV-DNA与e抗原水平。研究人员指出，似乎HAP_R01以及其他类似的CpAM，有可能获得比目前批准的成人慢性乙肝患者更高e抗体血清转化率（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine）。
