嵌合抗原受体（CAR，Chimeric antigen receptor）-T细胞免疫疗法是一种肿瘤过继细胞免疫疗法，基本原理是利用基因工程修饰T淋巴细胞，使其表达嵌合抗原受体，以非MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）限制性的方式杀伤肿瘤细胞。
CAR-T细胞免疫疗法
CAR-T细胞技术的设计原理是使T细胞不需要依赖MHC分子和APC，将识别肿瘤相关抗原（TAA）的单链抗体（scFv）、跨膜的共刺激结构域和T细胞的活化基序结合为一体，通过基因转导的方法转染T淋巴细胞，经基因修饰的T细胞通过表达单链抗体增强结合肿瘤细胞的能力，同时激活T细胞，使其增殖并激活其细胞毒活性，使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。
CAR的优点在于能非 MHC依赖性识别肿瘤蛋白质和脂类抗原，不需要经过抗原递呈细胞（antigen-presenting cell，APC），目前已经发展到第四代，早期主要用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性淋巴细胞性白血病和 B细胞非霍奇金淋巴瘤，近年来也用于治疗实体瘤、HIV等。
CAR-T细胞免疫疗法在B细胞淋巴瘤中的应用
1. 非霍奇金淋巴瘤
CAR-T细胞免疫疗法的早期临床试验主要集中在治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）。贝勒医学院（BCM）、希望之城和弗雷德哈钦森癌症研究中心（FHCRC）等研究团队和Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）的研究组以及Savoldo等人证明了用靶向CD19的含有CD28共刺激结构域的第2代CAR-T细胞免疫疗法治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或滤泡性淋巴瘤取得了较好的疗效，且第2代CAR明显促进了T细胞的扩增、增强了T细胞持久性。
2. B细胞急性淋巴细胞白血病
国内对CAR-T细胞免疫疗法治疗急性B淋巴细胞白血病的研究取得了巨大进展。根据第三军医大学新桥医院血液科的临床观察，2015年4月—2016年1月期间，3例复发/难治性急性 B淋巴细胞白血病患者采用CAR-T细胞治疗。3例患者均为多次诱导化疗不能达到完全缓解，或复发后再次诱导治疗无效。均采集自体外周血T淋巴细胞进行转染、培养。回输前以氟达拉滨+环磷酰胺方案预处理，回输CAR-T细胞数量为0.97至1.0×106/kg。
结果2例患者在CAR-T细胞输注后1月内达到完全缓解，1例患者无效。达到缓解的2例患者在CAR-T细胞治疗后的第 3和第 6个月复发。复发后的 1例患者出现CD19阴性克隆复发；在整个治疗过程中，未发生严重的不良反应。因此得出结论：CAR-T细胞可以有效的治疗复发/难治CD19抗原阳性急性淋巴细胞白血病，能够降低耐药患者体内肿瘤负荷，甚至达到完全缓解。
CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤中的应用
1. 神经母细胞瘤
神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童最常见的颅外实体瘤，主要起源于肾上腺，NB发病早、恶性程度高、预后差，传统的手术切除、放疗、化疗以及造血干细胞移植等多重疗法介入，NB患儿总体生存率已有所提高，但高危患儿临床预后仍不佳。
神经节苷脂GD2作为肿瘤相关糖类抗原，与肿瘤的增殖、扩散、血管生成、代谢、免疫相关。研究发现，GD2在神经母细胞瘤组织中呈高密度表达，而在其他神经源性肿瘤低密度表达，因此GD2-CAR-T细胞免疫疗法已在临床试验中作为治疗神经母细胞瘤的最佳方案。
2. 恶性黑色素瘤
恶性黑色素瘤（malignantmelanoma）是起源于胚胎期神经嵴的恶性肿瘤，其恶性度极高，预后差，以皮肤恶性黑色素瘤最常见。针对恶性黑色素瘤的手术治疗，即使进行早期进行根治手术，患者5年生存率也低于70%，晚期患者5年生存率仅5%～10%。因此，越来越多的科学家将关注点放在CAR-T细胞免疫疗法应用于治疗恶性黑色素瘤上。
黑色素瘤携带大量突变基因，其表达的肿瘤新抗原可以被患者的适应性免疫系统识别，因此近年来新抗原被确定为潜在靶标。在Efrat Merhavi-Shoham等科学家进行的ACT治疗恶性黑色素瘤试验结果中显示：使用VEGFR2-CAR-T细胞的ACT的24名患者中，缓解率为4%。目前正在进行GD2-CAR-T细胞治疗黑色素瘤的I期临床试验。总结
CAR-T细胞免疫疗法作为近期内最热门的研究领域，FDA在2017年分别受理了诺华和凯特制药CAR-T疗法的生物制品申请，同时，全球第一个CAR-T疗法上市；该疗法早期主要集中于治疗淋巴瘤和白血病，近年来在治疗黑色素瘤、卵巢癌、神经胶质瘤等疾病的临床试验中也取得了巨大进展。
在短短几十年内，CAR-T细胞免疫疗法从20世纪80年代晚期首次被人们提出作为一种抗癌策略，到近几年变成了可实际操作的方案治疗难治且致命的肿瘤，彰显出这一领域的光明前景。在国内外科学家的努力和创新下，CAR-T细胞治疗技术必将成为众多恶性肿瘤患者的福音。
