抗凝治疗是血栓防治的基石。临床上常用的传统口服抗凝药物为维生素 K 拮抗剂（VKA），长期使用 VKA 抗凝治疗的患者需要通过监测 INR 值来确保疗效和安全性。频繁的实验室检查和剂量调整使患者依从性较差，也难以维持在治疗窗内。近年来推出的直接口服抗凝药物（DOAC），因其疗效好、出血风险低、无需常规凝血功能监测等受到了广泛应用。但是，在临床实践中也存在某些特殊情况需要检测 DOAC 的抗凝作用（比如大出血或需要紧急有创手术），以采取治疗措施恢复凝血功能。服用 DOAC 的患者，进行合适的凝血指标的检测也是临床医生关注的重点。
由中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会、中国房颤中心联盟以及中国老年学和老年医学学会主办的《 从指南到实践——房颤卒中预防规范化学术交流系列会议》在全国范围内开展，旨在提高临床房颤的诊疗水平。在本期课程中，新疆医科大学第一附属医院汤宝鹏教授为您讲解《 DOAC 的实验室监测和评价》主题内容。
汤宝鹏教授：DOAC 的实验室监测和评价
DOAC PK/PD 可预测，
无需常规监测抗凝效果
抗凝药物的发展是一个从多靶点到单靶点、从间接起效到直接起效的优化历程。传统的抗凝药物（VKA），是一种间接的口服抗凝药物，主要通过减少活性维生素 K 依赖因子（因子 II、VII、IX 和 X）的合成而达到抗凝目的。VKA 起效慢，停药后药效持续时间长，同时是一个多靶点的抑制药物，在不同的个体中量效关系差异大且不可预测，治疗窗狭窄。此外，遗传因素和环境因素均会影响其吸收和代谢，故需要经常监测。而且 VKA 会通过细胞色素 P450（CYP450）的途径代谢，与食物和药物之间存在明确的相互作用。
DOAC 包括 Xa 因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂。其药代动力学（PK）、药效动力学（PD）研究较为清楚，基本上可预测。而且作用靶点单一，受干扰因素少，性别、体重对 PK/PD 影响较小，轻度肝肾功能损害对 PK/PD 无显著影响，故理论上无需常规监测抗凝效果。因此，与 VKA 不同，DOAC 不需要常规监测凝血指标。此外，DOAC 达峰时间快（从 1 h 到 4 h ），半衰期短（从 5 h 到 17 h ），在紧急情况下比 VKA 更具优势。
INR 不适用于 DOAC 的抗凝监测和评估
虽然不推荐对 DOAC 行常规治疗性药物监测，但近年来临床实践发现，在某些特殊情况下，服用 DOAC 的患者也需要进行抗凝活性检测。例如，急性肝肾损伤、非正常体重、急性卒中需要溶栓治疗，以及严重创伤需要紧急手术的患者等。
目前国际上强调用 INR 来监测 VKA 的用量。但是， INR 会「假性」放大 Xa 因子抑制剂的抗凝效果，而凝血酶原时间（PT）对直接凝血酶抑制剂血浆浓度变化不够敏感，且不同方法检测的敏感性差异较大。因此，INR 不适用于 DOAC 的抗凝监测和评估。
DOAC 监测指标的选择
DOAC 凝血监测定性评估指标包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）以及凝血酶时间（TT）。但是不同类型试剂的敏感性差异较大，得出的结论可能对临床产生误导，不能用来量化 DOAC 的浓度。
因此，推荐使用抗 Xa 因子活性、蛇静脉酶凝血时间（ECT）、稀释凝血酶时间（dTT）等指标量化评估抗凝效果。量化评估在急诊或紧急临床情况、肝肾功能不全或怀疑药物过量等情况下非常适用。
? 经沙班类药物校准后的抗 Xa 因子活性检测，可定量检测血药浓度，测定结果与血药浓度呈线性相关， 能准确预测沙班类 DOAC 的体内活性。对于需要紧急手术的患者，如利伐沙班血浆药物浓度低于 30 ng/mL 都提示无明显的抗凝活性，可进行手术。
? dTT 与达比加群的血药浓度线性相关，能够评估血浆中达比加群的药物浓度。dTT 谷值时（>200 ng/mL 或 ≥ 65 s ），提示高出血风险。
? ECT 是一种特异性检测凝血酶生成的方法。ECT 分析显示与达比加群的血药浓度线性相关，且敏感度和精确性良好， 可直接测定直接凝血酶抑制剂的活性。
欧洲心律协会（EHAR）2018 年会中，对接受 DOAC 治疗的房颤患者预期 DOAC 的血浆水平以及 DOAC 对常规凝血功能检测的预期影响给予了建议， 强调利伐沙班、艾多沙班会轻度或中度延长 PT，推荐 APTT、ECT 和 dTT 作为达比加群的监测指标。
小结
DOAC 剂量固定、PK/PD 稳定、抗凝作用可预测、个体差异小，因此无需常规监测。特殊情况下，如重要器官的严重出血、需要急诊手术或操作时，应进行抗凝功能检测。
INR 不适用于 DOAC 的监测及剂量调整，避免「VKA 思维」。抗 Xa 因子活性可定量检测沙班类 DOAC，PT 可粗略评估利伐沙班、艾多沙班的抗凝作用，用于快速初筛过度抗凝和出血风险（试剂敏感性）。ECT 用于达比加群血药浓度检测，APTT、TT 可以提供达比加群抗凝活性的评估信息，但不建议以单一实验评估达比加群给药后的抗凝活性。
专家简介
汤宝鹏 教授
新疆医科大学第一附属医院
内容策划：马腾
内容审核：马腾
