全球乙肝新药开发，离不开早期对乙肝病毒变异突变的深入探索。来自德国慕尼黑感染研究中心（DZIF）和慕尼黑理工大学病毒学研究所3名研究人员Stoyan Velkov、Ulrike Protzer、Thomas Michler，2020年11月23日在科学杂志《Viruses》发表了关于分析公开测序数据，发现临床相关乙肝病毒变异全球发生率。
乙肝全长基因组序列，德国科学家牵头完成，提供药物设计测试方法
德国研究人员认为，几种病毒因素影响着乙肝病毒感染的自然过程、诊断试验的敏感性或对干扰素-α、核苷类似物（NAs）的治疗反应。这些因素主要包括乙肝病毒基因型和血清型，但也包括影响HBV表面抗原、基核启动子/前核心区或逆转录酶的突变。然而，关于HBV基因型或不同地理位置之间HBV变异的分布，还缺乏全面的综述。
因此，研究人员希望通过这项研究调查来解决这个问题。这项研究具体内容如下：我们进行了一个公开的HBV全长基因组序列的电子分析。研究结果发现，不仅是血清型频率，而且大多数临床相关突变，主要与特定基因型相关的。在某些地区富集的不同突变，不能用来当地基因型分布来解释。两个先前在体外被鉴定为核苷类似物替诺福韦具有耐药性的乙肝病毒变体，没有被鉴定出来，质疑它们的翻译相关性。
总而言之，这项研究调查说明了不同基因型核地理位置的乙肝病毒感染临床表现差异，并有助于确定合适的诊断测试和治疗方法。研究中，德国研究人员还提到一些让业内人士感兴趣的试验数据结果，比如，临床相关的乙肝表面抗原突变。研究人员询问了先前描述的临床相关突变的乙肝表面抗原编码序列，这些突变已被证明会导致隐性感染、假阴性诊断试验或逃避疫苗诱导或被动接种的抗体。
这种突变的总频率很低，不同的突变在基因型之间分布相对均匀。唯一的例外是P127H/L突变，与隐性乙肝病毒感染相关，基因型E、F、H的野生型氨基酸（分别为96.8%、98.9%和97.7%）。正相反，R122P（与隐匿性感染相关）在任何序列中均未被鉴定，质疑其临床意义。S136P和C139R也非常罕见（各为0.04%），仅在基因型C中被发现。
当观察乙肝表面抗原突变的区域分布时，P127H/L在非洲大陆以及中美洲和南美洲都很集中，大多数序列属于E、F或H基因型。有趣的是，V177A突变在任何基因型中都没有表现出显著的富集；然而，在大洋洲（包括澳大利亚、新西兰、美拉尼西亚和波利尼西亚）约33%的序列中发现了该突变。另一方面值得相关研究人员注意的是，对逆转录酶抑制剂的耐药突变频率。
研究人员分析了聚合酶蛋白逆转录酶（RT）结构域的保守性。由于该区域是以核苷类似物标准护理疗法为靶点，使乙肝病毒对这种治疗产生了抗药性突变，具有高度的临床相关性。在所有基因型中，对功能至关重要的RT的不同区域（A-G）高度保守，而其他区域则表现出更大的变异。乙肝病毒感染呈现出不同的疾病特征，除环境和宿主因素外，HBV基因型变异已被证明与某种疾病表型有关。
小番健康结语：以上科学研究对慢性乙肝治疗药物开发有一定帮助。因为德国研究人员提出了一个在公开的HBV测序数据中临床相关的HBV变异频率概述。虽然，这种结果应该更谨慎地解释，因为一些混杂因素可能影响这里描述的个体突变频率，但德国研究人员的试验数据应该更有助于药物设计、选择合适的诊断测试和治疗方法（以上数据结论发表在2020年11月23日 科学杂志《Viruses》）。
