1644年2月，李自成发布讨伐明朝的战斗檄文，痛斥明廷“致兆民苦于灾浸”，“利檀宗绅闾左之脂膏殆尽”。随后派刘宗敏为先锋，自己亲率近百万大军自西安出发，浩浩荡荡，挥师北上。路上广大人民群众热烈响应，起义军以摧枯拉朽之势，攻太原，占大同，破居庸，长驱直入，所向披靡，3月17日，农民军兵临北京城下。18日，太监曹化淳开彰义门（今广安门）投降。19日黎明，走投无路的崇祯皇帝朱由检在万寿山上吊自杀。当天中午，李自成乘马进入承天门（今天安门）登皇极殿。京城人民张灯结彩，设案焚香，贴上“顺天皇万万岁”的标语，热烈欢迎起义军进京。从此，统治中国长达二百七十余年的明王朝覆灭了。
攻占北京后，李自成进一步扩大了“大顺”政权的组织机构。中央官制除设天祐殿（即内阁）大学士和六政府尚书外，又置文谕院、弘文馆（即翰林院）、部察院、知政使司和五军部等机构。以牛金星为天祐殿大学士，总领文官；刘宗敏为权将军，统领文武百官。在地方，改布政司为通会司，知府为府尹，知州为州牧。
为了巩固胜利局，李自成一方面派军南下攻占山东、苏北连同原来攻占的地区，大体占有山西、陕西、河北、河南、山东五省，甘、宁夏的大部及湖北、江苏、安徽的北部。对于明朝投降的官吏，四品以下无恶迹者，予以录用，或留中央政府任职，或分发到地方理政。对于罪大恶极，臭名昭彰的勋戚、厂、卫武臣五百余人处以极刑。为了稳定社会秩序，李自成命“兵政府遍贴安民榜云：‘大帅临城，秋毫无犯，敢有擅掠民财者，凌迟处死。’”《平寇志》卷九记载：义军中有两个兵卒抢劫绸缎店，
“立剐于棋盘街。民间大喜，安堵如故”。
李自成进京之前，全国政权被朱明王朝控制，满洲贵族和农民军都在积极与之争夺这一权力。明政府被迫两面作战，东奔西突，捉襟见肘，穷于应付，处境艰难。1644年，李自成进京掌握了政权，致使形势顿时大变。由于农民军取代了明朝的地位，受到满洲贵族和山海关、华东、华南地区明朝残余势力的夹击。面对这两大敌对势力，李自成为首的农民军领导集团提不出正确的策略，一时难于对付这一复杂的局势。客观形势的发展，使起义军陷入不利局面。
不仅如此，更为严重的是，以李自成为首的起义军领导集团不能根裾客观形势的变化，釆取新的斗争策略。在主观上又犯了不少错误，这就更加速了形势的逆转。其错误突出的表现在：
第一、进京后，起义军经不起胜利的考验，追求富贵，贪图享受，生活腐化，军纪逐渐度驰。
据《甲申纪变实录》记载：
义军初入城时，“不甚杀戮，数后后肆意屠戮，奸淫掳掠，无所不至矣。”作为义军最高统帅的李自成，本以生活俭朴、不好酒色著称。但进京后，在大城市物质生活的利诱下。也沾染上了贪图享受的毛病。《平寇志》卷九记载他与刘宗敏、李岩等
“分宫嫔，各三十人……宫人费氏年十六，投井，‘贼’钓出之，悦其姿容，争相夺”。“自成聚牛、宋、刘、李诸‘盜’酣饮宫中不出”。
不少士兵也怀念家乡，厌烦艰苦的斗争生活，丧失革命意志，当吴三桂引清军入关的消息传来。竟“无一人欲战者”。
第二、对官绅富豪不能区别对待。
进京后，为了支付战争的经费和赈济贫民，大顺政权实行了对官绅富豪“追赃”的政策。应该说，这是必要的。但问题是在执行这一政策时，义军领导集团不讲策略，逼之过急。刘宗敏收押拷打“缙绅二百余人，杂流武弁各衙门办事员役一、二千人，凡积千余人，死者过半”，“李岩、李牟、宋献策皆劝之，不听”。这样做的结果，使“士众有怨者”，把不少本来可以争取的人逼到敌对营垒，自己却陷入了孤立。
第三、对清军入关抢夺胜利果实和满、汉贵族相通的危险认识不清。
进京后，李自成、牛金星等忙于筹备登基大典，和平麻痹，丧失警惕。将数十万大军屯驻在京城内外，不检阅、不训练，也不指挥其出征作战，扩大胜利；而盘踞在东北地区的清军则虎视眈眈，时时觊觎关内；明驻防山海关的大将吴三桂也手握重兵，静观形势的变化，准备伺机而动；明朝在江南的残余势力也还拥有一定的力量，他们时时都在梦想复辟。面对这一切，起义军领导集团都缺乏正确的认识，不能采取正确的方针，因而贻误了战机。
1644年5月18日，李,自成亲率二十万大军开赴山海关，攻打准备投降清军的吴三桂。但在关外一片石地方遭到清军和吴三桂军的夹击。义军战败后撤。吴三桂乘机驻往清营，剃发称臣，并“歃血斩衣，折箭为誓”，开关迎入清军。27日，清将多尔衮分兵三路，进入山海关。31日，李自成退回北京。6月3日，匆匆忙忙在武英殿登基称帝，改元永昌。4日，就在清军的强大压力下从北京撤退。接着，清军攻占北京。
北京失陷后，吴三桂自告奋勇，充当进攻义军的急先锋，挥师南下，先败李自成于定州，再败李自成于真定，李自成率部退往山西。1645年春，清军破潼关，李自成败弃西安，南奔武昌、襄阳，清军和吴三桂军紧追不舍。五月下旬，在湖北通县九宫山遭当地武装突袭，李自成不幸英勇牺牲，时年三十九岁。
