肝癌是全球第4大癌症死亡原因，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是其中的主要亚型。病毒性主要有乙肝病毒和丙肝病毒感染、酗酒和代谢紊乱，是导致肝硬化和肝癌发展的多重危险因素。因此，日本科学家也向外界阐明了miRNAs作为新生物标志物和治疗肝癌靶点的实用性。
乙肝HCC靶点潜力，日本科学家发现，miRNA调参多基因表达
本研究人员包括Kyoko Ourarcid、Asahiro Morishita和Tsutomu Masaki，他们都来自日本阪神大学消化和神经内科。日本研究人员介绍，虽然近几十年来肝癌治疗取得了很大的进展，但由于诊断晚、化疗失败、复发频繁等原因，肝癌患者的预后仍然很差。microRNAs（miRNAs）是一种内源性的非编码RNA，通过抑制靶信使RNA（mRNAs）的翻译，来调节各种分子生物学现象。
miRNAs在恶性肿瘤中常常失调，通过促进或抑制肿瘤来控制细胞增殖、迁移、侵袭和发展。探索miRNA介导的肝细胞癌发生和发展的详细机制，可能会改善肝癌患者的预后。人们对于肝细胞癌，还有哪些应该深入了解的呢？肝癌是全球第4大癌症死亡原因，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。肝细胞癌（HCC）是肝癌主要亚型，占原发性肝癌的80%以上。
HCC的发生与多种危险因素有关，包括HBV或HCV感染，它们占全球HCC病例的80%。尽管酒精性肝病（ALD）在美国和欧洲是HCC的常见病因，但在大多数发达国家，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的数量最近有所增加，NAFLD目前经常被列为HCC的一个原因。近几十年来，在美国和欧洲HCC的预后依然很差，5年生产率为15%-38%，因此，探索肝癌发生发展的详细机制，是提高肝癌患者预后的有效手段。
什么是微小RNA？它属于非编码核糖核酸缺乏编码蛋白质或肽的序列。它们被分为大约20-30个碱基的小的非编码RNA和几百kbp的长的非编码RNA。小的非编码RNA包括microRNAs（miRNAs）、小干扰RNA（siRNA）和PIWI相互作用RNA（piRNA）。其中，miRNAs是内源性的、小的非编码RNA（长度约19-25个核苷酸），通过降解信使RNA（mRNAs）或通过与靶mRNAs的3′非翻译区（UTR）结合来抑制翻译来调节基因表达。
而miRNAs通过作为肿瘤启动子或抑制因子来控制肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭和发展。每一个miRNA被认为能够在转录后抑制数百个靶基因；因此它们是基因表达的强有力的调节器。初级miRNA（Primary miRNA）是由RNA聚合酶II从细胞核中的DNA转录而来，长约3-4千碱基，具有发夹状结构。它们由核核糖核酸酶III酶（Drosha）及其伙伴蛋白DiGeorge综合征关键区8（DGCR8）处理，产生约70个核苷酸的中间前miRNA（上图为本研究人员提供：miRNA生物发生的示意图）。
然后，exportin-5和它的伙伴rangtp与miRNA前体结合，复合物从细胞核输出到细胞质。发夹前miRNA被核糖核酸酶III（Dicer）和反式激活反应元件RNA结合蛋白（TRBP）切割，并被加工成长度约为22个核苷酸的双链成熟miRNA。然后将双链miRNA解开，其中一条链与argonaute（Ago）形成RNA诱导沉默复合物（RISC）。miRNA分为成熟的单链miRNA，根据其稳定性进行选择，而不稳定的miRNA链则被降解。成熟miRNA种子区与靶mRNA之间的互补碱基配对导致mRNAs的降解和翻译抑制。
研究结果表明，miRNAs通过上述途径调节大约30%的人类基因，其中许多调节各种致癌分子和途径或位于不稳定的基因座上。miRNAs在大多数癌症中被证明是失调的。癌基因miRNAs（OncomiRs）和肿瘤抑制miRNAs与致癌和恶性转化相关，从而导致或抑制癌症表型。在各种癌症中都观察到癌细胞mirs的过度表达。miRNAs在癌症中的失调经常被描述在胃肠道，泌尿学，妇科和肺癌。
小番健康结语：最近越来越多的报告描述了miRNAs作为肝癌的生物标志物或治疗靶点的效用，miRNAs在肝脏疾病，特别是HCC中的生物学意义和应用是一个迅速发展的领域。已有许多研究了HCC中miRNA的异常处理和表达谱，包括循环miRNA的miRNA表达谱，这有助于miRNA作为诊断（特别是早期诊断）和HCC预后标记物的发现和临床应用。
虽然miRNAs对HCC没有直接的抗肿瘤作用，但是基于miRNA的治疗与传统的基因治疗（如诱导单个基因）相比有着广阔的前景，因为miRNA通过调节参与肝癌发生的多个基因的表达发挥抗肿瘤作用。此外，miRNAs通常不具有免疫原性，因为它们不编码蛋白质。通过提高基因转移效率和转基因表达，传统和基于miRNA的肝癌治疗方法可能更可取（2020年11月7日 已发表《国际分子科学杂志》International Journal of Molecular Sciences）。
