近十年来肺癌靶向治疗效果瞩目，显著延长了靶点突变的晚期肺癌患者的总生存期。比如，亚洲人群常见的 EGFR 突变、被称为「钻石突变」的 ALK 突变等，目前多数能得到有效的靶向治疗。
今天跟大家介绍一下非小细胞肺癌少见的驱动突变 NTRK（约 1%）的靶向治疗研究。
神经营养因子受体络氨酸激酶 （Neurotrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包含 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，它们分别编码原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 蛋白 TRKA、TRKB 和 TRKC。
NTRK 基因融合导致 TRK 嵌合蛋白过表达，引起不依赖配体的下游信号激活，因此是一种致癌驱动突变。
下面我们梳理一下目前研究中关于 NTRK 突变的治疗方案中能打的都有谁？
无驱动基因方案
先来看看 2020 年 CSCO 非小细胞肺癌指南的推荐：
图源：参考文献 2
在指南中关于 NTRK 融合非小细胞肺癌的 I、II 级（优先）推荐是按照无驱动基因的肺癌治疗方案（不靶向）。
为什么呢？专家的解释是「由于 Entrectinib（恩曲替尼）和 Larotrectinib（拉罗替尼）在国内均未上市，因此本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。」
恩曲替尼
恩曲替尼是一种广谱、具中枢神经系统活性的口服靶向药物，靶点为 TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 和 ALK。
体外试验对 TRKA、TRKB、TRKC 的平均中位抑制浓度为 2nM。对三项 1-2 期临床研究 （STARTRK-2、 STARTRK-1 和 ALKA-372-001）汇总进行评估，恩曲替尼治疗 NTRK 融合的实体瘤患者客观缓解率 （ORR）为 57.0%，中位无进展生存期 （PFS）11.2 月，持续缓解时间 （DoR）10.4 月，颅内客观反应率 50.0%。
恩曲替尼常见的 3-4 级治疗相关不良反应为体重增加 （10%）、贫血 （8%）；最常见的治疗相关严重不良反应为神经系统疾病 （4%）。 2019 年 FDA 已批准恩曲替尼用于 NTRK 融合基因阳性实体瘤的治疗。
图源： 参考文献 3
拉罗替尼
拉罗替尼是一种靶向 TRKA、TRKB、TRKC 高选择性的小分子抑制剂。
发表在「Lancet Oncology」杂志上一篇文章对三项关于 1-2 期临床研究进行合并分析， 159 名 TRK 融合阳性的肿瘤患者被纳入并接受了拉罗替尼治疗，在 153 名可评估患者中有 121 人 (79%) 获得客观缓解，24 人 (16%) 获得完全缓解。在总体人群中 （159 例），中位无进展生存期 （PFS）为 28.3 个月，中位总生存期 （OS）为 44.4 个月。
在 260 例接受拉罗替尼治疗的患者中，最常见的 3-4 级治疗相关不良事件是丙氨酸转氨酶升高 (3%)、贫血 (2%)和中性粒细胞减少 (2%)。最常见的治疗相关的严重不良事件是丙氨酸转氨酶升高 (<1%)、天冬氨酸转氨酶升高 (<1%)和恶心 (<1%)。未发生与治疗相关的死亡。 FDA 已批准拉罗替尼用于无已知获得性耐药突变的 NTRK 融合肿瘤患者。
图源： 参考文献 4
TRK 二代抑制剂
恩曲替尼和拉罗替尼均属于 FDA 已批准的 TRK 一代抑制剂，与其他靶向治疗类似，也会面临耐药问题。
比如 NTRK 激酶区的突变如 G595R、 G639R、F589L、F633L、G667C、G709C 等，因空间位阻效应使得靶向药物结合亲和力降低，产生耐药。
总的来说，NTRK 在非小细胞肺癌中属于少见突变，上述介绍的药物临床研究均为多癌种实体瘤的 I-II 期研究，但从研究结果上看，患者是有机会进行靶向治疗的，相信随着更多药物和临床研究发展，国内 NTRK 突变患者很快能进行有效的靶向治疗。
参考文献：
1. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638.
2. CSCO 非小细胞肺癌临床诊疗指南 2020.
3. Lancet Oncol, 2020, 21(2): 271-282
4. Lancet Oncol，2020, 21, 531-540.
5. Ann Oncol, 2019, 30(Suppl 8): viii23-viii30.
