激活人体先天免疫反应的干预措施，是全球开发乙肝潜在新靶点新机制。比如，Toll样受体激动剂。Toll样受体（Toll-like receptors，tlr），它已经被药物学家证明是抵御微生物入侵的第一道防线，全球有多家药企基于Toll样受体激动剂开发新药当中（下图：来源吉利德科学新药研发管线）。
乙肝在研新药GS9620，显示持久抑制，但cccDNA未下降
该靶点主要通过信号转导途径来感知病原体相关的分子模式，从而产生细胞因子。TLR-7和TLR-8激动剂，参与内源性IFN刺激基因的诱导以及JAK/STAT通路等其他信号级联的激活。吉利德科学的TLR-7激动剂GS-9620，首次在人类肝细胞系HepaRG和感染HBV的原代肝细胞中进行测试时，通过诱导I型IFN，显示了对乙肝病毒复制的持久抑制，但cccDNA水平没有下降（许多抗HBV药物同时也为抗HIV药物）。
而在土拨鼠和黑猩猩动物模型试验中，研究人员也观察到类似的结果，但当应用于核苷酸类似物（NA）治疗抑制慢性乙肝患者时，对乙肝表面抗原水平没有显著的影响。另一种TLR-7激动剂（RO7020531）和衣壳组装调节剂RO7049389的联合治疗后，感染重组腺相关病毒（AAV-HBV感染小鼠模型）的小鼠的HBV-DNA和表面抗原水平显著下降。
这种RO7020531+RO7049389的联合治疗在中国健康志愿者中，单次和多次递增剂量，能够导致IFN-a诱导的细胞因子产生和ISG的诱导。未来它与其他抗病毒药物联合使用的疗效仍有待确定。总体上，这种基于免疫疗法开发新靶点分支，激活先天免疫反应的干预措施主要有Toll样受体激动剂，动物模型证明，单药对cccDNA和表面抗原没有影响，但在药物联用方面，已观察到免疫疗法分支TLR-7激动剂联合衣壳组装调节剂，实现了动物模型时，对HBVDNA及乙肝表面抗原明显调降作用。
另一种免疫疗法开发新靶点分支是，维甲酸诱导基因-1（RIG-I）激动剂，其也属于新型的免疫疗法。RIG-I是一种胞浆内PAMP受体，与RNA病毒的双链RNA相互作用。一旦被激活，它可以通过蛋白激酶复合物和NFκB和IRF3转录因子的激活，而导致信号转导，这些转录因子又迁移到细胞核，能够激活ISG，从而产生IFN-a和其他细胞因子，从而启动抗病毒免疫。
最近在发表在临床医学杂志期刊上，研究人员注意到一些报道称，pgRNA中存在的epsilon包封信号被RIG-I识别，导致产生III型IFN而不是I型IFN。此外，人们注意到RIG-I抵消了epsilon与乙肝病毒聚合酶的相互作用，从而抑制乙肝病毒复制。虽然，在研乙肝新药SB 9200已被终止研发，但前期证明它是一种RIG-I/NOD-2激动剂。
在SB 9200研究中，指的是评价其对慢性乙肝病毒感染者的安全性、药代动力学和抗病毒疗效研究时，纳入了80名未经治疗的非肝硬化慢性乙肝患者。这些患者被随机分为12周治疗，接受从25毫克到200毫克的递增剂量的SB 9200或安慰剂，然后再转为TDF治疗12周。负责这些研究人员观察到，80名e抗原阳性患者（大三阳）和e抗原阴性患者（小三阳）的HBV-DNA和RNA的减少均呈剂量依赖性，而后者更大。
22%的患者在12周或24周时，乙肝表面抗原水平下降大于0.5log10。但是，最近SB 9200在进行400毫克剂量与TDF进一步研究时已经被研究人员终止开发。目前看来，基于免疫疗法开发乙肝新药难度更高于其他靶点，如衣壳抑制剂、RNAi、乙肝表面抗原抑制剂、反义寡核苷酸等等。因此，在新型免疫疗法开发研究药物中，也较其他研究药物更为频繁的报道研发终止的报道。
小番健康结语：慢性乙肝病毒感染的特点是，由于高水平乙肝表面抗原血症而导致的HBV特异性CD8+T细胞丧失或功能衰竭，以及由于B细胞反应不足而无法中和循环中的乙肝病毒离子。乙肝表面抗原、e抗原以及X蛋白，可干扰感染者固有免疫反应，尤其是信号转导途径或其他过程的组成部分，这些过程反过来又会干扰效应细胞（如自然杀伤细胞、T细胞、库普弗细胞和浆细胞样树突状细胞产生IFN和抗病毒细胞因子 上图来自本研究人员提供）。
以上试验数据及最新科研进展，已经发表在临床医学杂志上，归属专刊《乙肝病毒感染的自然史与临床后果》（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine）。
