乙肝表面抗原释放抑制剂是新药研发的可行靶点之一。因为药物化学家发现，乙肝表面抗原对乙肝病毒感染具有重要的抑制作用，已经被证明表面抗原能够阻断适应性和先天性免疫机制。因此，当前肝病领域研究人员把功能性治愈主要方向放在，从慢性乙肝患者血清中清除乙肝表面抗原，进而消除这种免疫抑制。
乙肝在研新药REP2165，401研究，41%实现功能性治愈
乙肝表面抗原若能够清除即阴转后，就能够克服自己免疫不作为或称之为T细胞衰竭。全球基于乙肝表面抗原释放抑制剂的在研乙肝新药中，具有代表性的是包含REP-2055、REP-2139和REP-2165化合物。此前，这些化合物已经被证明，可以阻止感染肝细胞释放乙肝表面抗原。在REP 301和REP 301-LTF试验中，12名HBV/HDV共同感染者接受了500毫克REP 2139 Ca静脉注射，每周1次，持续15周；
随后再用250毫克REP 2139和Peg IFN-α联合治疗，每周1次，持续15周，然而单独使用Peg IFN-α治疗33周。REP 2139的治疗，最终导致42%的受试者迅速有效地清除了乙肝表面抗原，并使血清转化为抗-HBs，即不仅实现乙肝表面抗原阴转，还伴有乙肝表面抗体出现。负责研发REP 2139化合物的研究人员还介绍，这种乙肝表面抗原血清转化在停止治疗后还可以持续维持（下图：来自Replicor公司研发管线 REP 2139或REP-2165已进入第2期临床研究）。
尽管REP 2139 Ca已经被证明对人体是安全性的，但在反复给药的情况下，它还是会积聚在肝脏中。因此，研究人员又设计了REP 2165，它是REP 2139的其中一个版本，设计目的是在保持抗病毒活性不变的同时，还可以降低在人体肝脏积聚。比如在HBV感染临床前模型中，REP 2165的抗病毒效果和REP 2139相当，但在肝脏中累积则明显较少（安全性明显提高）。
所以，REP 2165有望在治疗慢性乙肝过程中，对减少肝脏积聚的人体具有近似的抗病毒疗效。在REP 102研究中，有12名e抗原阳性受试者（大三阳）接受REP 2139-Ca治疗32周-58周。9名乙肝表面抗原和HBV-DNA水平，较基线下降大于2 log10的受试者有资格接受胸腺肽α和或聚乙二醇干扰素-α的附加免疫治疗。
在REP 2139 Ca单药治疗24-40周后，HBV-DNA和乙肝表面抗原水平降低小于1 log10的受试者，归类为无反应情况，他们并接受了恩替卡韦治疗。当中，9名乙肝表面抗原阴转，伴有乙肝表面抗体出现（血清转化）中，有8名乙肝表面抗原水平下降或消失，研究表明HBV感染得到了功能性治愈或称功能性控制。研究人员研究了REP 2139 Ca治疗期间乙肝表面抗原准种的动力学，发现应答者的表面抗原准种复杂性比无应答者下降。
在2019年，该药在英国伦敦的一次HBV终点会议上提出了一项II期临床试验（REP 401）（NCT02565719）。这些实验把REP 2139 Mg或REP 2165 Mg与传统剂量的Peg-IFN-A和TDF相结合。随机分为实验组（20～1周）和对照组（20～1周）。实验组给予TDF、peg-IFN-a、rep2139mg或rep2165mg（1:1250mg静脉滴注qW）48周。对照组接受48周的TDF+peg-IFN-a治疗，但都在使用TDF+peg-IFN-α24周后，乙肝表面抗原没有下降3-log10，所有受试者都已经过渡到48周的核酸聚合物（NAPs）试验治疗。
在这种三联疗法治疗结束时，67%的受试者的乙肝表面抗原滴度小于1 IU/mL。在完成24周-48周随访的34名受试者中，41%实现了功能性治愈（乙肝表面抗原检测不到）。对REP 2139 Mg和REP 2165 Mg的反应无法区分开来。值得注意的是，超过90%的受试者具有ALT信号。在获得功能性治愈的受试者中，耀斑更为明显。在无症状受试者中，闪光时自分辨的。
小番健康结语：本试验数据已经成功发表在临床医学杂志期刊上，NAPs指的是核酸聚合物，可以使用磷酸化寡核苷酸靶向载蛋白相互作用，这些相互作用涉及乙肝亚病毒颗粒（SVPs）的组装和释放，后者由乙肝表面抗原组成。它们以独立序列方式阻止受感染肝靶向内SVP的形成及其随后的分泌。由于SVPs占血液中乙肝表面抗原的99.99%以上，所以，NAPs是清除慢性乙肝病毒感染者血清中表面抗原的有效手段（Journal of Clinical Medicine）。
