以“检查点抑制剂”为代表的免疫疗法已经为癌症治疗带来了巨大改变。当前的免疫疗法主要作用于适应性免疫系统，即T细胞和B细胞。10月29日，最新发表在Cell杂志上的一项研究中，一个国际研究小组揭示，先天免疫系统可能是开发成功的免疫疗法一个重要但被忽视的组成部分。
研究发现，用来源于真菌的化合物β-葡聚糖（β-glucan）训练先天免疫系统，可以激发先天免疫细胞（特别是中性粒细胞）的产生。在动物模型中，这些被激发的细胞可预防或攻击肿瘤。
2018年，共同领导该研究的美国宾夕法尼亚大学的George Hajishengallis教授及其合作者在Cell上发表的1篇论文是这项新研究的基础。在先前的研究中，他们揭示，在小鼠模型中，通过暴露于β-葡聚糖（β-glucan）诱导出的训练免疫（trained immunity）能够改善化疗后的免疫恢复。此外，他们发现，先天免疫系统的“记忆”存在于骨髓中的造血干细胞中，而造血干细胞是髓系细胞（如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等）的前体。
小贴士：只有适应性免疫才能建立免疫记忆的观点正在受到挑战。越来越多的证据显示，先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞）在外源感染刺激下能够产生一种带有新的非特异性记忆的免疫反应，以应对二次同源或异源感染，这一过程被称为“训练免疫（trained immunity）”。
在获得这些发现后，研究小组想要进一步理解编码这种记忆背后的机制细节。在这项新研究中，他们从通过暴露于β-葡聚糖（β-glucan）接受了先天免疫训练的小鼠中分离出了中性粒细胞，并将这些细胞与黑色素瘤细胞系转移到未接受β-葡聚糖（β-glucan）处理的小鼠中。结果发现，在接受了来自受训小鼠的细胞的动物中，肿瘤生长被显著抑制（受训小鼠即通过暴露于β-葡聚糖接受了先天免疫训练的小鼠）。
为了进一步证实髓系前体细胞与保护性“训练免疫”的质量之间的关联。研究人员进行了骨髓移植：将来自“受训小鼠的骨髓细胞”移植到“接受过辐射、自身骨髓被有效清除但未接受过‘训练’（即β-葡聚糖处理）的小鼠”中。之后，移植了“受训小鼠骨髓”的小鼠在对抗肿瘤方面比移植了 “未受训小鼠骨髓”的小鼠强得多。研究者们认为，这表明，先天免疫记忆在起作用。这种抗肿瘤作用依赖于来自受训小鼠的中性粒细胞骨髓前体的记忆，当骨髓前体被移植到受体小鼠体内，会产生具有肿瘤杀伤能力的中性粒细胞。
研究人员还发现，受训中性粒细胞的抗肿瘤活性可能与它们比未受训中性粒细胞产生了更高水平的活性氧（ROS）有关。ROS在某些情况下会造成伤害，但在癌症中可能是有益的，因为它可以杀死肿瘤细胞。
在仔细分析受训动物骨髓中的髓系前体细胞后，研究小组发现，基因表达的显著变化使髓系前体细胞偏向于生成中性粒细胞，尤其是一种与抗肿瘤活性相关的类型，即I型肿瘤相关中性粒细胞 (TAN1)。进一步的研究表明，先天免疫训练导致骨髓前体细胞表观遗传重组，使得某些基因更容易被转录。此外，研究也揭示，I型干扰素信号通路可能是先天免疫训练的调节器。因为，缺乏I型干扰素受体的小鼠无法产生经过训练的中性粒细胞。
目前，β-葡聚糖（β-glucan）已经在癌症免疫疗法中接受评估。不过，研究者们认为，这项新发现提出了一种新的治疗途径，同时也是一种新的作用机制。
“这是一个突破性的概念，有望用于人类的癌症免疫治疗。例如，未来我们或许可以将来自β-葡聚糖（β-glucan）训练过的供体的中性粒细胞转移到受体癌症患者中来发挥抗癌作用。”Hajishengallis教授总结道。
参考资料：
1# Lydia Kalafati et al. Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell(2020).
2# Ioannis Mitroulis etal. Modulation of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity. Cell(2018).
