【前沿背景】
正常组织结构通常通过限制肿瘤的启动，维持和传播程序来阻止癌症的发展。相比之下，肿瘤在一定程度上凌驾于正常环境之上，被认为是由多种细胞类型和周围细胞外基质（ECM）组成的新器官，共同构成了肿瘤微环境（TME）以支持癌细胞。遗传，表观遗传以及因此而改变的信号事件破坏了正常的组织环境，从而启动并维持了致癌程序。关于肿瘤引发的数十年研究已经集中在两种当前观点上。首先，诸如关键基因的致癌突变之类的“遗传驱动器”驱动细胞增殖和存活。其次，“细胞的机械相互作用”与其外部环境协同作用，改变了正常组织的景观并触发了向恶性肿瘤的转变。在这种情况下，从刚性ECM（外力）传递的机械信号是细胞行为和细胞骨架张力（内力）的广泛决定因素。这种由外而内的机械信号传递通常激活几种致癌基因和转录程序，特别是相关蛋白（YAP）及其旁系同源TAZ（具有PDZ结合基序的转录激活因子），其将致癌驱动因子与坚硬的微环境整合在一起，以启动并维持致癌转化。
【科研摘要】
将正常细胞重编程为肿瘤前体涉及组织微环境的复杂修复。现在显示遗传驱动程序与外部机械输入的累积集成可以使YAP/TAZ参与细胞力学的重新连接并启动致瘤性重编程。近日，新加坡分子与细胞生物学研究所洪万进院长携手Sayan Chakraborty研究员7月在英国杂志《Nature Materials》新闻栏《News&Views》刊登了题为“Oncogenetic engagement with mechanosensing”一文，特别强调了致癌激活剂和超生理机械输入在协调和驱动肿瘤起始程序中的双重重要性。
【图文探讨】
YAP/TAZ是成熟的核转录共激活因子，可对多种机械变化做出响应，包括ECM硬度，细胞结构和细胞骨架改变。YAP/TAZ通过结合并激活TEAD转录因子来调节多种基因。另一方面，在正常组织中获得的持续性遗传突变也使YAP/TAZ参与进来，增强了对外部机械力的敏感性，影响并破坏了邻近的ECM，从而形成了恶性的肿瘤前馈环。
遗传驱动程序如何与机械力整合改变细胞特性？
首先，他们通过用Lysyl-oxidaseL2（LOXL2）条件化的成纤维细胞（一种铜依赖性的胺氧化酶）来调节表达HER2的LD细胞，从而操纵细胞力学，该成纤维细胞通常通过增强整联蛋白-局灶性粘附而增强组织交联。在此模型中，用表达LOXL2的成纤维细胞条件化的HER2-CA LD细胞被共移植到免疫功能低下的小鼠乳腺脂肪垫中时具有致瘤性。因此，HER2表达与模拟硬质ECM的自簇突变整合素β1（Itgb1V737N）的结合足以触发体内小鼠LD细胞的肿瘤发生。在一种补充方法中，将表达HER2的LDs植入具有确定刚度的透明质酸水凝胶中，以监测肿瘤的形成。有趣的是，只有在机械刚性环境（9 kPa）下表达HER2的LDs才出现肿瘤病变，表现出肿瘤僵硬，胶原蛋白沉积和侵袭性的迹象。总之，这些结果确定了由致癌驱动物引发的肿瘤发生取决于体外和体内增强的ECM硬度。
当受到来自刚性ECM的增强的机械力时，细胞通常会通过增强自身的收缩力，细胞骨架张力和牵引应力来进行报复，从而指导细胞材料特性内的集体变化（图1）。外在的机械刺激激活了YAP/TAZ转录程序，以进一步增加肿瘤组织的机械景观，作为细胞与环境之间的积极反馈。显然，表达HER2-CA或K-RasG12V突变的MCF10A细胞显示出高的核YAP/TAZ活化作用，以及增强的胶原蛋白凝胶收缩能力，这反映了肌动球蛋白的收缩力和牵引力（图1）。事实上，表达HER2-CA的细胞显示出细胞刚度的整体增强和F-肌动蛋白结构的增强，如微粒流变学所证明的那样。令人惊讶的是，致癌激活诱导的细胞材料特性变化高度依赖于YAP/TAZ。的确，YAP/TAZ转录程序占刚性ECM中受表达HER2的MFC10A细胞控制的基因的大部分（>40％）。F-肌动蛋白动力学在HER2-CA或K-RasG12V表达后，即使在坚硬的ECM中，也大大降低了YAP/TAZ激活，这表明外在力和内在力之间存在“拉锯战”对于YAP/TAZ通过常见基因标记的转录开始致癌性重编程。因此，致癌驱动因子通过YAP/TAZ转录程序增强了细胞对环境微妙刚性的反应和敏感性，从而增强了细胞与环境之间的积极反馈。
图1. 机械输入和致癌激活因子促进了YAP/TAZ介导的肿瘤发生。
为了说明“细胞自主”致癌激活是否会引发机械信号转导和赘生性转化，作者扩大了对由K-Ras驱动的胰腺癌进行腺泡至导管化生和腺泡细胞可塑性的观察。与管腔乳腺癌模型相似，表达于刚性ECM中的表达K-Ras的胰腺腺泡细胞失去了分化标记，并通过体外YAP/TAZ激活启动了致癌性重编程。研究人员使用小鼠胰腺癌模型将KRas开启，同时关闭胰腺腺泡中的p53，研究人员优雅地表明，富含LAP/TAZ的刚性肿瘤的发展受到LOXL2抑制剂BAPN和Fasudil的强烈抑制。ROCK激酶抑制剂获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，激发了一种临床上很有希望的策略，即细胞张力和ECM顺应性的正常化可能恢复致癌活性。
【陈述总结】
总而言之，该研究论述了致癌激活剂和超生理机械输入的可靠性，并建立了YAP/TAZ途径作为将致癌驱动器与机械环境整合在一起的关键转录程序。从治疗的角度来看，该发现为开发抑制ECM刚度的策略奠定了坚实的框架，此外还开发了阻滞RTKs，YAP/TAZ和涉及肿瘤起始的机械信号通路其他成员的抑制剂。作者设想，破译原代细胞与工程生物材料和组织模拟物之间的相互作用，从而再现经历致癌基因重编程的精确组织微环境，将为寻找悬而未决的问题提供宝贵的路线图，以寻求发现新的机会来限制肿瘤起始程序和维持组织稳态。
【通讯简介】
洪万进，博士，教授，博士生导师，2010年入选福建省引进高层次创业创新人才，最近被任命为新加坡分子与细胞生物学研究院院长，任期自2011年11月7日起。1987年获美国纽约州立大学生命科学系细胞生物学博士学位；1988－1989年在美国纽约州立大学生命科学系(Dr. Darrel Doyle 研究室)做博士后研究；1989起任职于新加坡分子与细胞生物学研究所，1998年起任新加坡分子与细胞生物学研究所教授并担任副所长。2006年起担任厦门大学生物医学研究院教授，细胞生物学与传染性疾病研究中心主任。洪万进教授是国际知名的细胞生物学家，多年来一直从事细胞生物学与分子生物学研究，成果卓著，在国际著名学术刊物上共发表研究论文170多篇。其中以第一作者和通讯作者在Nature，Science，Cancer Cell，Nature Cell Biol，Nature Strucutre and Mol Biol，Proc Natl Acad Sci等国际一流学术期刊上发表多篇论文，并有1项美国发明专利。同时担任Biosciences Reports主编、Molecular Membrane Biology副主编, 以及J. Biol. Chem，Traffic等著名科学杂志的编委。曾获得新加坡国家最高科学奖（National Science Award）等多项奖励，并多次应邀在学术会议以及全世界多所大学或研究机构做学术报告。其在病毒学和癌细胞生物学研究领域也有很高的造诣。
参考文献：
doi.org/10.1038/s41563-020-0700-1
