永宁元年（公元301年），赵王司马伦篡位登基。
司马伦虽然登基称帝，但他知道自己得位不正，为了安抚人心，稳固地位，他大肆封赏。西晋的高官会在帽子上插貂尾以作装饰，可是司马伦封赏的高品级官员过多，以致于貂尾不够用，只能用狗尾，这便是“狗尾续貂”的来源。司马伦对官员的封赏到什么地步呢，按常例来说侍中一般只有四位，可是司马伦任命的侍中多达百位；底层的官员如县令都被封为侯，杨骏、司马亮也是滥封爵位，却远比不上司马伦。
司马伦在安抚封赏官员的同时，对宗室也多加防范。当时的齐王司马冏、成都王司马颖、河间王司马颙都拥有强军，坐镇方面。司马伦一方面提高他们的地位，给与开府仪同三司的权力，一方面将他们的僚属全换成自己的党羽，企图架空三王。
即便司马伦做出种种措施想要稳定局面，可不服他的依然不服他，齐王司马冏就想要讨伐司马伦。三月，浊泽有人聚众反叛，司马伦派管袭为齐王的军司讨伐叛军，齐王司马冏趁机杀了管袭，掌控军队讨伐齐王。司马冏一边向成都王司马颖、河间王司马颙、常山王司马乂（之前为长沙王被贬）、南中郎将司马歆寻求支援；一边向天下发布檄文，号召大家讨伐赵王司马伦身边的逆臣孙秀（司马伦心腹，司马伦时期政令均出自孙秀）。
司马颖、司马乂、司马歆在经过一阵考量后都宣布支持司马冏。唯独司马颙一开始支持司马伦，派部将张方前去支援，走到华阴时听说联军势大，又转而支持司马冏。
司马伦和孙秀一听说诸王派兵讨伐他，很害怕，连忙派兵前去阻挡。这时便看出司马伦的昏庸无能了，大军在前线战斗，司马伦自己却在宫中求神拜鬼，让男巫选择作战的日期。他的手下更是荒唐，司马伦部将张泓多次在前线取得胜利，同为将军的孙辅、徐建却率兵逃回，谎称大军兵败、张泓战死。后来前线失利，二人却谎称击败了司马冏。
闰月初一，出现了日食，而后几天，司马伦一方连连战败，孙会，许超、士猗等人都逃了回来。初七、左卫将军王舆和尚书广陵公司马漼发动政变，迎回惠帝司马衷，逼迫司马伦退位，将其囚禁于金墉城，后司马伦及其子皆被赐死。
这次战乱后，联军取得胜利，司马冏封为大司马，加九锡，如文帝、武帝辅政曹魏的旧事例；司马颖为大将军，假九锡、假黄钺、入朝不趋、剑履上殿；司马颙为太尉、侍中、加三赐之礼；司马乂为抚军大将军，领左军；司马歆进爵为王。
这次讨伐司马伦，功劳最大的两个人是司马冏和司马颖，两人都想争取执政权力。适时，卢志劝说司马颖退让养望，聚拢人心，司马颖同意了，就这样，中枢的大权暂时落到了齐王司马冏手中。
司马冏刚掌权时，任用有名望的人治理地方，做出一副励精图治的样子。当时惠帝的子嗣都死完了，司马颖理论上有继承皇位的可能，为了长久把持权力，他立仅有八岁的清河王司马覃为太子，拉拢东海王司马越为司空、中书监。渐渐的司马冏也开始骄纵奢侈，耽于享乐，任人唯亲，司马冏打败司马伦得来的人望已然失去。
这时成都王司马颖唆使长沙王司马乂讨伐齐王司马冏，司马颖想等司马冏击败司马乂后，再出面击败司马冏以夺取大权。十二月，司马乂与司马冏交战于洛阳城内，司马冏战败被俘，后被杀。司马乂入主洛阳。
虽然司马乂入主洛阳，但他十分尊重司马颖，事无巨细，都去建邺请示司马颖，可时间一长，两人也渐渐有了怨隙，河间王司马颙同司马颖交好，也不喜欢司马乂。
太安二年（公元303年）七月，河间王司马颙和成都王司马颖借口李含被杀，起兵讨伐司马乂。司马颖和司马颙虽然兵马众多，但司马乂倚靠洛阳坚称多次打退联军，洛阳城内人心团结，士卒可用。
永兴元年（公元304年），联军围城日久，城内的粮食渐渐不够用，当时东海王司马越也在城内，司马乂以他为臂膀。司马越见城内粮食不足，事不可为，发动政变，囚禁了司马乂献城，而后将司马乂杀死。
至此司马颖大权在握，三月废掉当时的皇后羊氏，太子司马覃，随后立自己为太弟。司马颖本就不如司马乂得人心，掌握权力后又奢靡日甚，宠溺小人，大家对他大失所望。
东海王司马越抓住机会，趁司马颖长期待在建邺，攻入皇城，侍奉皇帝向北讨伐司马颖，向天下发布檄文，号召大家勤王。但是初战司马越过于大意，被击败，独身逃回东海，皇帝重新落到司马颖手中，司马颖却又被幽州都督王浚击败，逃到洛阳。这时的洛阳已被司马颙部将张方占领，于是朝廷大权落入司马颙手中。
东海王司马越虽然初战失败，但逃回东海的他并不承认失败，他联合范阳王司马虓向洛阳进军。司马颙联合司马颖对抗，但是战败，于是大权落入司马越手中。
光熙元年（公元306年），十月，司马虓去世，幽禁于范阳的司马颖被长史刘舆所杀。十二月，封诏入京的司马颙被南阳王司马模所杀。
八王之乱就此结束，但长达十六年的动乱给西晋王朝带来了毁灭性的打击。这十六年中吏治混乱；各地乱兵不断，较大的有四川李特的“流民军”，北方的“乞活军”等等；同时北方少数民族纷纷叛立，如匈奴，羯族等。诸王不顾这些动荡，只为自己的利益互相征战，导致国家衰弱，军力衰退。这是后来五胡乱华，西晋灭亡的重要原因。
