二甲双胍自1957年问世以来，已被临床使用了60多年，而作为2型糖尿病的一线治疗药，几乎没有哪种降糖药敢于轻易挑战它的地位。就是这个“年过半百”的老药，也在不断更新自己的价值，因为人们新发现其在抗衰老、抗肿瘤、抗心肌肥厚、降低神经退行性病变等方面也有作用。今天，安安就带大家一起回顾其神奇的历史。
1.由山羊豆发现的二甲双胍
中世纪的欧洲，山羊豆曾被称为“山羊芸香”、“法国紫丁香”和“西班牙三叶草”，是一种原产于欧洲南部和西南亚洲的豆科多年生草本植物。在中世纪，这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量。20世纪初，山羊豆是准备用作为牛羊的饲料而被引入美国的，但由于山羊豆中富含胍类化合物，而胍类的毒性太强，可以引起肺水肿、胸腔积液、低血压、乳酸酸血症、神经麻痹甚至死亡等潜在毒性，对于畜牧构成一种威胁，因此，被列为A类毒草。但山羊豆中的胍类却可以降低动物的血糖水平，由此，科学家们投入极大热情去改造胍类衍生物。1922年，他们终于找到了一种低毒的胍类生物碱，即山羊豆素，可以缓解多饮多尿的症状；1927年药学家给家兔和犬注射较高剂量的山羊豆碱，出现了类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间，一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来，同时发现双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强。随后科学家们又找到一系列的胍类衍生物(苯乙双胍、二甲双胍)，以治疗2型糖尿病。
1957年二甲双胍在法国首次临床应用；1995年，在美国批准上市；1998年，英国糖尿病前瞻性研究结果发布，充分肯定了二甲双胍对心血管保护的长期益处；2002年，欧盟批准二甲双胍用于10～16岁儿童2型糖尿病的治疗。2008年，美国内科年鉴发表的一项研究显示:相对于其他口服降糖药(磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈非磺酰脲类等），二甲双胍能更有效地改善大血管病变发生的危险性，可控制体重，改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗。
2.二甲双胍的临床作用
二甲双胍具有独特的药理学优势：(1)二甲双胍可减少或延缓葡萄糖在人体肠道的吸收，减少糖原生成，增加肌肉、脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢。(2)增加血糖的无氧酵解,抑制肝糖原的生成也减少肝糖的输出。(3)改善人体各组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗。(4)可使糖合血红蛋白水平下降1%—2%，并使体重下降大约20%，尤其适宜伴体型肥胖的2型糖尿病者。(5)增加缺血组织的再灌注，减少患者心血管缺血事件发生和死亡，降低糖尿病患者心力衰竭全因死亡率。(6)调节血脂，降低三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇。(7)增加葡萄糖向粪便中排泄。(8)抑制肝癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤的增殖及生长,延缓肿瘤的发生及发展。(9)控制血压、降低外周血管的阻力，长期服用可减少大血管并发症发生。 (10)促进分泌生长分化因子GDF-15而控制食欲，长期服用可减少进食量。(11)价格便宜，每天约合人民币2—8元。二甲双胍也是目前唯一被批准可用于儿童2型糖尿病的降糖药。(12)服用安全，所致的低血糖反应风险小(单独服用不致发生低血糖反应)、肾毒性小,罕见高乳糖酸中毒的风险。
迄今为止，包括中国、美国和国际组织制定的糖尿病诊治指南，如《国际糖尿病联盟指南(2013年版)》、《美国糖尿病指南(2018年版)》、《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》等，均推荐二甲双胍作为2型糖尿病者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础(中国糖尿病防治指南把二甲双胍作为四级阶梯治疗方案的第一阶梯用药)。
3.二甲双胍的新发现
近年研究发现：二甲双胍可促进人体细胞中毒性氧分子的释放，从而增加细胞的坚固性及寿命。同时，二甲双胍可对抗肿瘤，帮助人们抵御心血管病的侵扰。二甲双胍尚能减小糖尿病高风险人群的发病几率，其降低风险效果可达1/3。一项研究表明，二甲双胍对于子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有治疗帮助且能预防恶性肿瘤的发生。更鼓舞人心的是二甲双胍还能防治衰老和老年性痴呆。
4. 如何服用二甲双胍？
服用二甲双胍宜从小剂量开始，逐渐加量，最小推荐剂量为一日500毫克，最佳有效剂量为一日2000毫克，于餐中或餐后服用。
二甲双胍可全面兼顾空腹、餐后血糖，作用与进餐时间无关，但其不良反应主要是胃肠不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀等，为减少上述反应，可随餐服用，餐前服用二甲双胍者胃肠不良反应发生率为32%，改为餐中或餐后服有所减轻。但肠溶制剂(肠溶片、胶囊)需要适宜的酸环境，最佳酸环境(pH≥7.0)，崩解后没有直接刺激作用，宜在餐前30分钟服用。缓释制剂(片剂、胶囊剂)宜在睡前或晚餐时服用，一日2次。
文章作者：
北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院 张石革
