多数心脏扩大的原因不明，已知的病因包括感染、非感染的炎症、中毒(包括酒精等)、内分泌和代谢紊乱、遗传、精神创伤等。
(1)感染：病原体直接侵袭和由此引发的慢性炎症和免疫反应是造成心肌损害的主要机制，以病毒感染最常见。部分细菌、真菌、立克次体和寄生虫等也可引起心肌炎并发展为心脏扩大。
(2)炎症：多种结缔组织病及血管炎均可直接或间接累及心肌，引起心脏扩大。
(3)中毒、内分泌和代谢异常：嗜酒;化疗药物和某些心肌毒性药物和化学品，如阿霉素等蒽环类抗癌药物、锂制剂、依米丁等;某些维生素和微量元素如硒的缺乏;嗜铬细胞瘤、甲状腺疾病等内分泌疾病;血色病等均可导致心脏扩大。
(4)遗传：大多数心脏扩大患者有基因突变或家族遗传背景。遗传方式主要为常染色体显性遗传，X染色体连锁隐性遗传和线粒体遗传较为少见。
(5)其他：围产期心肌病、神经肌肉疾病等也可引起心脏扩大。
