新锐们后浪凶猛，老将们乘风破浪，2020年的肝癌治疗领域，给奇点糕的感觉只能用四个字来形容——天翻地覆。过往的认知、记忆和数据，都在以惊人的速度被改写，就像是肺癌治疗格局变迁的重演。
就在前不久，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的“T+A”方案，让肝癌一线治疗正式进入了免疫治疗时代。一新一老的两种药物，搭档取得历史性的成功，而且中国患者还是获益更大的群体。
在肝癌领域取得突破的，其实还不止T+A方案。实话说，知识更新速度实在太快，不补补课都不行啦。最近恰好就有一个补课的好机会——中国临床肿瘤学会（CSCO）2020年肝癌诊疗指南更新发布会，2020年7月18日在上海召开。
国内权威的CSCO指南，又收录了肝癌治疗哪些可喜的进展呢？奇点糕就带大家一起来看看吧。
把T+A的优秀“打”在国内外指南上
T+A方案在IMbrave150试验中，一线治疗肝癌的成功数据，相信大家都印象深刻。毕竟T+A组12个月生存率67.2%，死亡风险与索拉非尼组相比下降42%（HR 0.58）的表现，在只有抗血管生成药物的时代，简直就是不可想象啊[1]。
T+A组的最终中位OS也是备受期待
（图片来源：NEJM）
因此在本次CSCO肝癌指南更新中，T+A方案一线治疗的推荐级别被提到了最高的I级（1A类证据），成为一线唯一被I级推荐的免疫+抗血管方案。被I级推荐的其它疗法都是抗血管生成药物单药，如国产新药多纳非尼（Donafenib）等。
但跟T+A方案一比，抗血管生成药物单药一线治疗的疗效，已经有些拿不出手了。拿多纳非尼来说，它的III期试验数据在今年的ASCO年会上公布，虽然疗效比索拉非尼稍好，但12.1个月的中位生存期，就明显不如T+A方案了[2]。
而与抗血管生成药物相比，T+A方案在中位无进展生存期（PFS，6.8个月对4.3个月）、客观缓解率（ORR，27.3%对11.9%）等其它疗效终点方面的数据都有提升，即使是新型抗血管药物，单药治疗也很难做到这一点。
因此，近期先后更新的NCCN、ESMO两大国外权威指南，也都把T+A方案在一线治疗中的推荐级别，提升到了最高的I级。国内外权威指南同步升级，T+A的广泛应用，应该是指日可待啦。
在T+A的亮眼表现之外，本次CSCO指南还有哪些值得关注的更新呢？
硝烟已经点燃
先看指南的一线治疗部分，在I级推荐中的变动是T+A和多纳非尼两种疗法。而在III级推荐中，本次指南也有两种新选择，分别是仑伐替尼联合帕博利珠单抗/纳武利尤单抗，以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼/奥沙利铂为主的系统化疗。
直接标红，能看清吧
这两种新选择，都是与T+A类似的免疫联合治疗探索，不过就在最近，FDA拒绝了仑伐替尼+帕博利珠单抗的“可乐组合”，在治疗肝癌方面的加速审批上市申请。
从目前公布的数据来看，仑伐替尼+帕博利珠单抗在I期临床试验中的疗效并不差，这次被拒绝更多是因为申请“加速审批”，需要符合“填补临床未满足的医疗需求”的条件，仑伐替尼+帕博利珠单抗晚来了一步。
不同类型的PD-1/L1抑制剂，配合抗血管生成药物的联合治疗，未来肯定有一场大战。除了“可乐组合”、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼这两种写入指南的方案之外，LEAP-002、HIMALAYA、CheckMate-9DW等其它组合的III期试验也在进行。
在肝癌的二线治疗当中，免疫治疗们同样是你争我夺，互不相让。本次CSCO指南的二线治疗部分更新中，将帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗三种PD-1抑制剂，共同提升到了I级推荐（2A级证据）。
二线治疗推荐，变化幅度确实很大
CSCO指南的这一更新，却是与NCCN、ESMO两大国外权威指南不太相同的，区别主要在帕博利珠单抗上。由于KEYNOTE-240试验中未能体现显著的OS获益，NCCN指南将帕博利珠单抗降级到2B级推荐，ESMO指南更是直接撤下了推荐。
不过帕博利珠单抗的这项试验，着实是有些运气不好。近期卡瑞利珠单抗公布的二线单药治疗II期试验数据显示，患者的中位OS为13.8个月，和KEYNOTE-240试验中免疫治疗组患者的OS几乎一致（13.9个月，HR 0.78）[3-4]。
如果以这个角度来看，CSCO指南对两种PD-1抑制剂的推荐级别一碗水端平，还是有些道理的。虽然卡瑞利珠单抗成为了国内首个获批肝癌二线治疗的PD-1抑制剂，但它的疗效还要经历III期试验的考验。
而CSCO指南在II/III级推荐方案中也有变动，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼/化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）双免疫方案等新疗法被写入指南，不过基本都是依据I/II期试验的早期数据，长期疗效有待进一步观察。
早期数据的样本量不足，很多时候真的参考价值有限
（图片来源：Pixabay）
以今年获得FDA加速审批的O+Y双免疫方案为例，这套方案的获批依据，就是临床II期CheckMate-040试验中的肝癌队列疗效，使用纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg治疗，患者的客观缓解率达到33%，中位生存期为23个月[5]。
此外作为二线治疗的原有标准，抗血管生成药物的单药治疗，在CSCO指南中也有一些变化，其中阿帕替尼直接跻身I类推荐，卡博替尼的推荐证据级别提高到了1A级，两种药物都已经在临床III期试验中证明了自己。
总而言之，今年CSCO指南更新的许多新方案，都体现了相对传统治疗的明显优势，T+A方案更是首次在III期临床试验中取得了成功。曾经十年无新药的肝癌治疗，格局正在发生翻天覆地的变化。
而随着免疫治疗进军手术前辅助治疗、免疫+抗血管方案继续争奇斗艳，相信患者的治疗选择会越来越多。研发不断，脚步不停，能够让中国庞大的肝癌患者群体获益，才是硬道理。
本文作者 | 谭硕
